Mikrosphären-basierte Immuntherapie des Hepatozellulären Karzinoms

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Thomas Wirth
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Klinische Immunologie und Allergologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 561188803

Das Hepatozelluläre Karzinom ist eines der häufigsten Karzinome weltweit und mit einer hohen Letalität behaftet. Die Immuntherapie konnte sich in den vergangenen Jahren als neue Therapiesäule im klinischen Alltag etablieren, Vakzinen hingegen konnten trotz deutlicher Hinweise auf therapeutische Aktivität noch keine Zulassung erreichen. Im Rahmen unseres Forschungsprojektes werden wir die von uns entwickelten und patentierten heterologen costimulatorischen T-Zellen Vakzinen, die bislang auf Peptidimmunisierungen basieren, zu hochwirksamen LNP/mRNA Vakzinen weiterentwickeln und zeitgleich die bislang etablierten HLA-A2 spezifischen HCC-Antigene Glypican-3 und AFP affinitätsoptimieren. Wie wir in unseren Vorarbeiten zeigen konnten, lässt sich die Immunogentität der herkömmlichen, kommerziellen LNP/mRNA Vakzinen durch die zusätzliche Verwendung von mRNA, die für costimulatorische agonistische Moleküle codiert, weiter steigern. Diesen Ansatz möchten wir konsequent weiterverfolgen, um die Immunogenität und die therapeutische Wirksamkeit der Vakzine weiter zu steigern und dies als Patent schützen zu lassen. Als Antigene werden wir HLA-A2 spezifische Epitope verwenden, die wir durch Mutation in Ankerpositionen der Epitope in ihrer Affinität zu HLA-A2 heteroklitisch optimieren, so wie wir das bereits für andere Antigene erreichen konnten. Die Kombination aus der verbesserten LNP/mRNA Vakzine und den affinitätsoptimierten HLA-A2 Epitopen werden wir in HLA-A2 transgenen Mäusen in einem autochthonen HCC Modell testen. Als dritten Verbesserungsansatz werden wir diese Vakzine mit anti-VEGF und/oder anti-PD1 Antikörpern kombinieren. Wir erhoffen uns durch diese Verbesserung der herkömmlichen T-Zell Vakzinierung einen deutlichen Fortschritt in der therapeutischen Wirksamkeit und einen wichtigen Schritt hin zu einer Translation in die Klinik.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen