Die pathogenetische Relevanz der endothelialen Dysfunktion für die Aortenklappensklerose bei chronischer Nierenerkrankung

• Antragsteller: Professor Dr. Berend Isermann
• Fachliche Zuordnung: Toxikologie, Laboratoriumsmedizin ; Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 561256525

Die Prävalenz der Aortenklappensklerose (calcified aortic valve disease, CAVD) nimmt mit zunehmender Lebenserwartung zu. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) tritt CAVD früher und häufiger auf (CKD-CAVD). Die Pathogenese der CKD-CAVD ist multifaktoriell und umfasst endotheliale Dysfunktion, Seneszenz, sterile Entzündung und osteogene Differenzierung. Aortenklappen-Endothelzellen, valvulären interstitiellen Zellen und Immunzellen interagieren im Rahmen der Pathogenese der CKD-CAVD. Derzeit gibt es keine wirksamen Therapien für CKD-CAVD. Unser langfristiges Ziel ist es, die Mechanismen, die der CKD-CAVD zu Grunde liegen, zu identifizieren. Unsere Hypothese ist, dass CKD endotheliale Dysfunktion und Seneszenz in Klappenendothelzellen induziert und so zu Entzündung und Matrixveränderungen führt. Der Verlust der vaskuloprotektiven Eigenschaften des Endothels führen zu einem Teufelskreis aus Entzündung, vaskuläre Dysfunktion und Akkumulation extrazellulärer Matrix. Diese Hypothese soll anhand drei spezifischer Ziele untersucht werden: (1) Identifizierung möglicher Pathomechanismen und ihrer Kinetik bei CKD-CAVD; (2) Bestimmung der pathogenen Rolle der endothelialen Dysfunktion für diese Mechanismen bei CKD-CAVD; (3) Evaluierung möglicher therapeutischer Ansätze, die die endotheliale Dysfunktion, Entzündung oder Seneszenz inhibieren. Unser in vivo Ansatz umfasst die Verwendung zweier komplementärer Nagetiermodellen der CKD-CAVD für kinetische Analysen sowie der therapeutischen Interventionen: 5/6-Nephrektomie in Mäuse und eine Adenin- und Phosphatreichen Diät in Ratten. Zusätzlich werden wir ein induzierbares Modell der isolierten endothelialen Dysfunktion verwenden, um deren pathogene Rolle bei CKD-CAVD zu untersuchen. Die ex vivo Analysen umfassen u.a. Histologie, Immunoblotting, Immunhistochemie, snRNA-Sequenzierung, snDNA-Methylierungssequenzierung, Pyrosequenzierung, CyTOF und Olink. Anhand dieser multiparametischen Daten beabsichtigen wir Signalwege, die in beiden CKD-CAVD-Modellen relevant sind, nachzuweisen und diese mit den Daten aus dem Modell der endothelialen Dysfunktion abzugleichen. Die translationale Relevanz der so identifizierten Signalwege werden wir anhand von Patientenproben validieren. Wir gehen davon aus, dass wir neue Signalwege, die CKD-CAVD initiieren oder verstetigen, sowie neue Biomarker, die für Diagnose und Stratifizierung von Patienten mit CKD-CAVD verwendet werden können, identifizieren. Die Ergebnisse werden unmittelbar zu einem besseren Verständnis der Pathogenese der CKD-CAVD führen und können langfristig die Grundlage für die Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischen Strategien der CKD-CAVD bilden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• Partnerorganisation: The Israel Science Foundation
• Kooperationspartner: Professor Mony Shuvy