Kombination einer auf YB-1 basierenden Virotherapie mit CDK4/6- und BRD4-Inhibition verstärkt die onkolytische Wirksamkeit: In-vivo-Bewertung und molekulare Analyse der zugrundeliegenden Ursachen

• Antragsteller: Sebastian Schober, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 561291703

CDK4/6-Inhibitoren (CDK4/6i), BET-Inhibitoren (BETi) und onkolytische Viren sind vielversprechende Therapeutika zur Behandlung verschiedener Krebsarten, zeigen jedoch als Monotherapien eine begrenzte Wirksamkeit. Aufgrund ihrer immunmodulatorischen Eigenschaften könnten aber entsprechende Kombinationen diese Einschränkungen überwinden. Wir haben kürzlich entdeckt, dass die Wirksamkeit unseres auf YB-1 basierenden onkolytischen Adenovirus XVir-N-31, welches nur E1A243R exprimiert, in vitro und in vivo in Kombination mit CDK4/6i oder BETi bei Kopf-Hals-Tumoren und pädiatrischen Sarkomen synergistisch verstärkt wird. Der Anstieg der onkolytischen Wirksamkeit durch CDK4/6i korreliert mit einer Zunahme an virusproduzierenden Krebszellen und verstärkter Virusgenom-Replikation, was grundsätzlich durch Reduktion der Retinoblastom-Protein-Expression zu erklären ist. Hinsichtlich BETi und XVir-N-31 konnten wir zeigen, dass die Hemmung von BRD4 die virale Genexpression und folglich auch die DNA-Replikation von XVir-N-31 steigert. Weitere Daten weisen darauf hin, dass die Freisetzung von P-TEFb und p300 durch BETi die Transaktivierungseigenschaften von E1A243R und somit auch die Replikation von XVir-N-31 verstärkt. Erste Untersuchungen zur Kombination beider Inhibitoren mit XVir-N-31 haben gezeigt, dass die DNA-Replikation und die Tumorlyse weiter um ein Vielfaches erhöht werden. Dieser Hyper-Synergismus deutet darauf hin, dass die Interaktion zwischen den beiden Inhibitoren Schlüsselelemente in der Krebszelle so verändert, dass der virale Lebenszyklus stark begünstigt wird. Dadurch wird auch die Fähigkeit antitumorale Immunantworten zu stimulieren wesentlich erhöht und ein damit einhergehender signifikanter Überlebensvorteil ist zu erwarten. In diesem Weave-Förderantrag wird Sebastian Schober (München) die präklinische in-vivo-Wirksamkeit anhand humanisierter Mausmodelle bewerten, einschließlich umfassender Analysen zu beteiligten Immunzellen sowie inflammatorischer Signalkaskaden. Durch Mehrfarben-Fluoreszenz-Analysen Münchner Proben in Innsbruck soll die räumliche Aufteilung beteiligter Immunzellen untersucht werden, um so ihre Rolle in lokalen Nischen zu analysieren. Per Sonne Holm (Innsbruck) wird die molekulare Grundlage der hyper-synergistischen Steigerung der XVir-N-31 DNA-Replikation durch CDK4/6i und BETi untersuchen und sich dabei auf P-TEFb konzentrieren, einem globalen Transkriptionsverlängerungsfaktor mit großer Bedeutung für die RNA-Polymerase-II-Transkription. Erzielte Ergebnisse sind auch für zukünftige translationale Forschungsvorhaben hochrelevant und werden neue Erkenntnisse über die Regulation adenoviraler Transkriptionsprogramme liefern. Da die therapeutische Wirkung von onkolytischen Viren laut Experten hauptsächlich auf ihre immunstimulierenden Effekte zurückzuführen ist, sind wir fest davon überzeugt, dass dieser dreifache Kombinationsansatz von hoher klinischer Relevanz ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich
• Partnerorganisation: Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF)
• Kooperationspartner: Professor Dr. Per Sonne Holm