Entschlüsselung der generegulatorischen Netzwerke auf Einzelzellebene, welche Altern und Verjüngung im humanen Endothel antreiben

• Antragsteller: Dr. Felipe Francisco Lüttmann
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 561598351

Gen-regulatorische Netzwerke (GRNs) stellen ein komplexes Zusammenspiel von verschiedenen epigenetischen Modalitäten, welche Transkriptionsfaktoren (TFs), Histonmodifikationen und die Zugänglichkeit des Chromatins einschließen, dar und modulieren Genexpression. Durch das Regulieren von Genen stiften GRNs zelluläre Identität, und die Störung von GRNs verursacht Alterungsprozesse. Im Endothelium ist Altern assoziiert mit dem permanenten Arrest des Zellzyklus, genannt Seneszenz, welche mit der Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine in Verbindung gebracht wird. Dieser seneszenzassoziierte sekretorische Phänotyp innerhalb des vaskulären Apparates ermöglicht Metasenbildung und geht vielen cardiovaskulären Erkrankungen voraus. Ein vielversprechender Ansatz, diesen altersbedingten Effekten entgegenzuwirken, besteht darin, die GRNs durch vorübergehende Expression der TFs OCT4, SOX2, KLF4 und c-Myc (OSKM) in einen jüngeren Zustand zu versetzen. Allerdings trägt die erzwungene Expression von OSKM das inhärente Risiko der Tumorgenese in sich und sowohl die Effekte von OSKM auf Seneszenz als auch die stochastischen Veränderungen in den GRNs in individuellen Zellen bleiben schwer zu fassen. In diesem Projekt werde ich einen mRNA-basierten Ansatz nutzen, um OSKM in einer zeitlich kontrollierten Weise in gealterten humanen Endothelzellen zu applizieren. Um die epigenetischen Prozesse während OSKM-getriebener Verjüngung zu untersuchen, wird die Genexpression, die Verteilung von Histonmodifikationen und der Öffnungszustand des Chromatins auf Einzelzell-Ebene untersucht werden. Somit hat dieses Projekt zum Ziel, Aufschluss über die dynamischen Veränderungen der GRNs und der zugrundeliegenden Schlüsselregulatoren während der partiellen Reprogrammierung des gealterten seneszenten humanen Endothels in bisher unerreichter Auflösung zu geben. Dieses Wissen soll den Weg ebnen für sichere und effektivere Strategien, um altersbedingten vaskulären Erkrankungen entgegenzuwirken.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle