Molekulare Mechanismen der synergistischen Effekte von Strahlentherapie, ATR Inhibition und Hemmung verschiedener Immun-Checkpoints zur Verstärkung der Immunantwort bei HNSCC

• Antragstellerin: Dr. Tina Jost
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 561650663

Tumore im Kopf-Hals-Bereich stellen immer noch eine therapeutische Herausforderung dar und im Speziellen die Nicht-HPV-assoziierten Tumore haben durch ihre reduzierte Strahlensensibilität eine schlechtere Prognose. Der Einsatz zielgerichteter Inhibitoren kombiniert mit ist seit langem vielversprechend. Durch die gezielte Kombination von Inhibitoren der DNA-Schadensantwort mit Strahlentherapie können die anti-Tumor-Effekte effektiv gesteigert werden. Durch die Kombination von AZD0156 (einem ATM Inhibitor, ATMi) oder VE-822 (einem ATR Inhibitor, ATRi) mit Bestrahlung konnten wir zeigen, dass beide Inhibitoren ähnlich toxisch auf die Tumorzelle wirken, sich jedoch in ihren immunologischen Konsequenzen unterscheiden. Auch klinisch ist die Kombination aus VE-822 und Bestrahlung überlegen. Dennoch fehlen ausreichende Daten die den überlegenen Effekt von VE-822 erklären. In ersten Vordaten konnten wir zeigen, dass durch die Kombination von ATM Inhibitor AZD0156 und Bestrahlung viele immune-relevante Moleküle in der Zelle gehemmt werden, was eine Überlegenheit von VE-822 in Bezug auf anti-Tumor-Effekte erklären könnte. Deshalb möchten wir das immunologische Potential beider Inhibitoren in Bezug auf ihre Wirkung beim Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs untersuchen. Dabei soll sowohl die Wirkung beider Kombinationen auf die Induktion eines immunogenen Zelltodes untersucht werden, als auch die Rolle der DNA-Schadenserkennung und -Signaltransduktion (cGAS-Sting, RIG-I). Mithilfe von etablierten Co-Kultur-Modellen kann außerdem der Einfluss des (veränderten) Immunphänotyps der Tumorzellen direkt auf Immunzellen (z.B. CD8+ T-Zellen, Natürliche Killerzellen) analysiert werden. Abschließend wollen wir im Zuge dieses Vorhabens unsere Erkenntnisse in einem immun-kompetenten Mausmodell validieren. Auf Basis des analysierten Immunphänotyps der, mit Kombinationstherapie behandelten, Tumorzellen werden wir eine passende Immuntherapie zur bestehenden Kombination hinzufügen um die anti-Tumor-Effekte in unserem HNSCC-Modell zu maximieren. Dabei werden wir uns ebenso auf die Tumor-infiltrierenden Immunzellen, den Aktivierungsstatus der Immunzellen in der Milz, im Knochenmark und in den Lymphknoten sowie Signalmoleküle wie Chemokine und Zytokine im Tumormikromilieu konzentrieren. Unsere Forschungsziele fassen sich in die drei folgenden Ziele zusammen: A) Erkenntnisse über Unterschiede in den Immunveränderungen von HNSCC-Tumorzellen zwischen RT+ATRi im Vergleich zu RT+ATMi als Grundlage für die Verbesserung multimodaler Therapien. B) Einfluss des ATRi-gesteuerte immunogene Phänotyp von HNSCC-Tumorzellen auf die Aktivität und Funktion von CD8+ T-Zellen und NK-Zellen (allogenes und syngenes Modellsystemen). C) Unter Verwendung des murinen SCC VII syngenen HNSCC-Mausmodells werden kombinierte Behandlungen durchgeführt und die lokale und systemische Immunmikroumgebung im Detail analysiert, wobei der Schwerpunkt auf Immunzellmodulatoren wie CXCL14 liegt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich, Norwegen
• Mitverantwortliche: Professorin Dr. Cornelia Brunner; Professorin Dr. Kirsten Lauber
• Kooperationspartner: Professor Dr. Eric Deutsch; Professor Dr. Oliver Tomic