Pharmakologie von Lipidmediatoren bei Chemotherapie-induzierter Neuropathie und Neuroinflammation

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Marco Sisignano
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 561966070

Chemotherapie-induzierte Neuropathien und neuropathische Schmerzen stellen eine gravierende dosis- und therapiebegrenzende Nebenwirkung zahlreicher Zytostatika dar. Besonders besorgniserregend ist, dass Erstlinientherapeutika wie Paclitaxel und Oxaliplatin, die jährlich bei Millionen von Patienten eingesetzt werden, bei bis zu 80 % der Behandelten Neuropathien hervorrufen. Derzeit sind jedoch keine wirksamen und zugelassenen Behandlungsoptionen für chemotherapieinduzierte neuropathische Schmerzen verfügbar. Angesichts der demografischen Entwicklung und der damit verbundenen prognostizierten Zunahme von Tumorerkrankungen weltweit ist in den kommenden Jahren auch mit einer steigenden Inzidenz chemotherapieinduzierter Neuropathien und neuropathischer Schmerzen zu rechnen. Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens beabsichtigen wir, auf der Basis unserer Vorarbeiten sowie klinischer Untersuchungen die Rolle von Sphingolipiden, Lysophospholipiden und Oxylipinen sowie deren Rezeptoren und Wirkmechanismen bei Chemotherapie-induzierter Neuropathie zu analysieren. Im Rahmen eines "bedside-to-bench"-Ansatzes möchten wir zunächst jene Lipide näher untersuchen, die in den klinischen Proben signifikante Konzentrationsveränderungen zeigten, und die zugrunde liegenden Mechanismen ihrer Aktivität verstehen. Dabei stellt sich unter anderem die Frage, welche Rezeptoren für die Sphingolipid-vermittelte TRPV1-Sensibilisierung und Neuroinflammation verantwortlich sind und welche intrazellulären Signalwege die neuronalen und neuroinflammatorischen Effekte der Sphingolipide, Lysophospholipide und Oxylipine vermitteln. Darüber hinaus ist bislang ungeklärt, welchen Einfluss die Behandlung mit Zytostatika auf das neuronale Lipidom und Transkriptom, die Sekretion neuroinflammatorischer Mediatoren und die Rekrutierung von Immunzellen hat, sowie in welcher Weise die durch Zytostatika induzierten intrazellulären Veränderungen die Aktivität neuronaler Mitochondrien beeinflussen. Unsere Vorarbeiten haben gezeigt, dass die Kombination aus Omics-Ansätzen und maschinellem Lernen im Kontext der Chemotherapie-induzierten Neuropathie zur Generierung überprüfbarer Hypothesen führt. Diesen Ansatz möchten wir in einem systembiologischen und pharmakologischen Rahmen weiter ausbauen und inhaltlich erweitern, indem wir verschiedene "Omics"-Analysen durchführen und diese anschließend durch maschinelles Lernen auswerten. Unsere zentrale Hypothese lautet, dass Sphingolipide, Lysophospholipide und Oxylipine durch die Modulation von Rezeptoren, Ionenkanälen und intrazellulären Signalwegen maßgeblich an der Pathogenese der Chemotherapie-induzierten Neuropathie und Neuroinflammation beteiligt sind. Ein vertieftes mechanistisches Verständnis dieser Zusammenhänge ist essenziell, um neue Therapieoptionen für Chemotherapie-induzierte Neuropathie zu identifizieren und den Patienten mehr Lebensquailtät zu ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen