Einfluss des Zusammenspiels von Interferonsystem und Autophagie auf die antivirale angeborene Immunabwehr und Entzündungsreaktionen

• Antragsteller: Dr. Konstantin Sparrer
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 561980062

Die Grundlage einer wirksamen Abwehr von viralen Krankheitserregen ist eine schnelle und konzertierte angeborene Immunabwehr. Die koordinierte Aktivität des angeborenen Immunsystems verhindert auch schädliche chronische Entzündungsreaktionen, indem es Aktivierung und Terminierung der Immunantwort koppelt. Das Interferon (IFN)-System und Autophagie sind zwei wesentliche Signalwege des angeborenen Immunsystems. Das molekulare Zusammenspiel zwischen dem IFN-System und Autophagie ist jedoch bisher nur unzureichend verstanden. Unsere Daten zeigen, dass Interferone Autophagie über einen ungewöhnlichen, durch den Transkriptionsfaktorkomplex STAT1/STAT5B vermittelten Weg induzieren, die Autophagie-assoziierte Gene wie RSAD2 und SOCS1 induziert. Autophagie die durch Infektion mit dem Sendai-Virus ausgelöste wurde war fast ausschließlich von STAT5B abhängig. Darüber hinaus zeigen unsere Ergebnisse, dass nach IFN Stimulation oder Infektion die Genexpression von entzündungsfördernden Botenstoffen in Abwesenheit von Autophagie erhöht ist. Daher stelle ich die Hypothese auf, dass IFN-induzierte Autophagie zur Verhinderung von schädliche Entzündungsreaktionen beiträgt. Unser Ziel ist es somit, die molekularen Mechanismen, die zur IFN-induzierten Autophagie führen, und ihre Bedeutung für die antivirale Abwehr und die ordnungsgemäße Beendigung von Entzündungsreaktionen zu definieren. Um dies zu erreichen, werden wir die STAT1/5B-abhängigen Gene funktionell charakterisieren. Als Nächstes werden wir die Bildung von STAT5B/STAT1-Heterodimeren und den Beitrag der IFN-vermittelten Autophagie zur gesamten Autophagie-Induktion während Infektion mit respiratorischen Viren untersuchen. Als Modellviren nutzen wir humanes Coronavirus 229E, Influenza A Virus und Respiratorisches Syncytialvirus. Umgekehrt werden wir die Bedeutung der IFN-induzierten Autophagie für die anti-virale Immunantwort bestimmen. Um aufzuklären, wie IFN-induzierte Autophagie den Entzündungsstatus moduliert, werden wir (pro-)inflammatorische Genexpression in Abwesenheit und Anwesenheit der STAT5B-abhängigen Autophagie in späten Stadien einer Infektion unserer respiratorischen Modellviren in Air-liquid Interface Kulturen untersuchen. Diese Studien werden die Rolle der IFN-induzierten Autophagie bei Virusinfektionen definieren und helfen zu verstehen, wie die Zusammenarbeit des IFN-Systems mit Autophagie übermäßige oder chronischen Entzündungen verhindert. Eine gezielte Beeinflussung der IFN-induzierten Autophagie könnte daher ein Mittel zur Eindämmung schädlicher Entzündungsreaktionen sein. Über die Virologie hinaus sind unsere Ergebnisse daher auch für Krankheiten relevant, die mit pathogenen Entzündungen einhergehen, wie Krebs oder neurodegenerative Erkrankungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen