Entwicklung von ClpP-entführende Degradierer der DNA-Gyrase als neue Antibiotika

• Antragsteller: Dr. Aurélien Fleury Adié à Moumbock
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 562024096

Pathogene Mikroben, darunter Bakterien, Pilze, Protozoen, Viren und Helminthen, entwickeln zunehmend Mechanismen, um der aktuell verfügbaren Bandbreite an Antimikrobiotika zu widerstehen. Dies geschieht durch genetische Mutationen, enzymatische Mechanismen und den weit verbreiteten übermäßigen Einsatz von antimikrobiellen Mitteln. Diese Resilienz hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) dazu veranlasst, antimikrobielle Resistenzen, die jährlich zu Millionen von Todesfällen allein durch bakterielle Infektionen führen, als eine kritische globale Bedrohung für die öffentliche Gesundheit einzustufen. Als Reaktion darauf besteht ein dringender Bedarf an neuartigen Antibiotika, um der abnehmenden Wirksamkeit bestehender Behandlungen gegen multiresistente Stämme entgegenzuwirken. Eine vielversprechende Strategie umfasst bakterielle Proteolyse-gezielte Chimären (BacPROTACs), bifunktionelle Moleküle, die essentielle bakterielle Proteine selektiv über die ATP-abhängige caseinolytische (Clp) Chaperon-Protease-Komplex-proteolytische Maschinerie abbauen können. Genrell haben PROTACs einen ereignisgesteuerten Wirkmechanismus und übertreffen herkömmliche Hemmstoffe durch ihre katalytische Natur, höhere Potenz, längere Wirkdauer, reduzierte Dosierungsfrequenz, höhere Selektivität und geringere Toxizität. Aufgrund dieser einzigartigen Eigenschaften könnten PROTACs als langwirksame Monotherapien zur Bekämpfung von multiresistenten Erregern dienen. Mehrere PROTACs befinden sich derzeit in klinischen Studien für verschiedene menschliche Tumorerkrankungen, was ihr enormes therapeutisches Potenzial unterstreicht. In jüngsten Arbeiten haben Clausen und Kollegen ClpC1/2-entführende BacPROTACs entwickelt, die in der Lage sind den Selbstabbau von ClpC1 und ClpC2 in Mycobacterium tuberculosis zu induzieren und damit sowohl antibiotikaanfällige als auch resistente Stämme effektiv zu adressieren. Dieses Projekt umfasst das computergestützte Design, die Synthese und biologische Testung von BacPROTACs für die DNA-Gyrase – ein essentielles Protein in Bakterien, das in Menschen nicht vorhanden ist und somit ein ideales Ziel für Antibiotikainnovationen darstellt. Die vorgeschlagenen Degrader umfassen drei Hauptkomponenten: einen potenten DNA-Gyrase-Liganden, einen potenten ClpP-Liganden und einen flexiblen Linker, der effektive ClpP-Gyrase-Interaktionen ermöglicht. Anfänglich wird die Wirksamkeit der Degrader an Escherichia coli als Modellorganismus bewertet, bevor im weiteren Projektverlauf die Forschung auf humanpathogene Bakterien ausgeweitet wird. Durch die Verfolgung dieses neuen Ansatzes bei der Entwicklung von Antibiotika will das Projekt das therapeutische Repertoire im anhaltenden Kampf gegen multiresistente Bakterienstämme erweitern und die Notwendigkeit der Integration modernster Methoden aus den Bereichen der Medizinischen Chemie, Chemischen Biologie, Biochemie und Mikrobiologie.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle