Peptidylprolyl Isomerase E (PPIE/Cyclophilin E/Cyp33) in der Biologie und Therapie des Kolorektalkarzinoms

• Antragsteller: Professor Dr. Heiko Hermeking
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 562046626

Trotz der vielversprechenden Erfolge beim Verständnis der Entstehung des kolorektalen Karzinoms (CRC) besteht für neue, zielgerichteten Therapie des metastasierten CRC (mCRC) immer noch ein ungedeckter klinischer Bedarf. In unseren unveröffentlichten Vorarbeiten haben wir ein bioinformatisches Screening diverser, öffentlicher Datensätze durchgeführt, um Moleküle zu identifizieren, die therapeutische Ziele für CRC darstellen könnten. Kriterien für die Auswahl der Kandidaten waren die Abhängigkeit der CRC-Zellen von ihrer Expression, ihre Arzneimitteltauglichkeit und eine erhöhte Expression in Tumoren im Vergleich zum normalen Dickdarm sowie eine erhöhte Expression in Krebszellen im Vergleich zu Stromazellen. Zu den am höchsten priorisierten Kandidaten zählten bekannte Onkogene und therapeutische Ziele wie EGFR, PIK3CA und BRAF, was zeigt, dass das Screening signifikante Ergebnisse liefern kann. PPIE war einer der am höchsten priorisierten Kandidaten. Eine Inaktivierung von PPIE verminderte das Überleben von allen getesteten CRC-Zelllinien deutlich. Bemerkenswerterweise führte die Inaktivierung von PPIE zu einer stärkeren Unterdrückung der Zelllebensfähigkeit als die der etablierten therapeutischen Ziele KRAS, EGFR, PIK3CA und c-MYC. Die Unterdrückung von PPIE führte auch zu einer verringerten Proliferation. Schließlich verhinderte die Ausschaltung von PPIE die Koloniebildung von CRC-Zelllinien vollständig und hemmte die Ausbildung von Sphären deutlich. Darüber hinaus induzierte die Unterdrückung von PPIE Apoptose in Krebszellen. Dagegen hatte die Hemmung von PPIE in menschlichen Darmfibroblasten nur geringe Effekte. In diesem Antrag schlagen wir vor, die Wirkung der PPIE-Unterdrückung auf das Wachstum von Organoiden zu bestimmen, die aus primären CRC-Tumoren und normalem Darmepithel stammen. Darüber hinaus planen wir, die Wirkung der PPIE-Unterdrückung auf das Wachstum von Dickdarmtumoren und die Bildung von Lebermetastasen in präklinischen CRC-Mausmodellen zu bestimmen, und ob die enzymatische und/oder die RNA-bindende Domänen von PPIE für die Wirkung von PPIE auf CRC-Zellen erforderlich sind. Wir werden zudem die Mechanismen untersuchen, die der Induktion der Apoptose nach Hemmung von PPIE zugrunde liegen, indem wir ein umfassendes Expressionsprofil nach Inaktivierung von PPIE und nach ektopischer Expression von PPIE durchführen. Die Regulierung und Rolle unterschiedlich exprimierter, potenzieller Mediatoren der PPIE-Funktion sollen im Detail untersucht werden. Darüber hinaus wollen wir die Grundlage für die transkriptionelle Hochregulierung der PPIE-Expression in Tumoren aufklären, indem wir Transkriptionsfaktoren identifizieren, die direkt am PPIE Promotor binden. Zusammengefasst sind die Ergebnisse dieser Studien von Bedeutung für das Verständnis der Rolle der PPIE-Hochregulierung beim CRC und werden eine Bewertung von PPIE als therapeutisches Ziel für die Behandlung von mCRC erlauben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen