Zielgerichtete Therapie von Typ-2-Diabetes via PDE4D-abhängiger Verbesserung der Insulinresistenz

• Antragsteller: Gencer Sancar, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 562635405

Typ-2-Diabetes (T2D) ist eine der weltweit am häufigsten vorkommenden chronischen Erkrankungen, die etwa 10 % der Bevölkerung betrifft. Prognosen zeigen, dass bis 2040 in Deutschland bis zu 12 Millionen Menschen mit T2D diagnostiziert werden. Eine Hauptursache von T2D ist Insulinresistenz, bei der Zellen nicht auf Insulin reagieren, was die Glukose- und Lipid-Homöostase stört. Die Ursachen der Insulinresistenz sind multifaktoriell, aber eine wichtige Rolle spielt die Dysregulation der Funktion des Fettgewebes, die zu gestörter Adipokin-Sekretion, chronischer Entzündung, erhöhter basaler Lipolyse und Lipotoxizität führt. Das Verständnis dieser Mechanismen ist entscheidend für die Prävention und Behandlung von T2D. Normalerweise reguliert postprandiales Insulin die Glukoseproduktion in der Leber, indem es die Lipolyse im Fettgewebe hemmt. Bei Insulinresistenz im Fettgewebe versagt diese Hemmung, was zu erhöhter Lipolyse, höherer Glukoseproduktion und erhöhtem Blutzucker führt. Aktuelle Therapien wie Metformin, SGLT-2-Inhibitoren, Inkretin-Analoga und exogenes Insulin kompensieren die gestörte Insulinantwort, beheben jedoch oft nicht die zugrunde liegende Insulinresistenz. Der Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF-1) hat sich als potenter antidiabetischer Wirkstoff herausgestellt. Kürzlich entdeckten wir, dass die antidiabetische Wirkung von FGF-1 von der Phosphodiesterase-4D (PDE4D) im Fettgewebe abhängt. Die Phosphorylierung von PDE4D an einer spezifischen Stelle führt zu dessen Aktivierung, was die Lipolyse in Adipozyten reduziert und die Glukoseproduktion hemmt. Die Überexpression von Wildtyp-PDE4D, aber nicht des Phospho-Mutanten, senkt bei diabetischen Mäusen die Blutzuckerwerte und die Lipolyse, was PDE4D zu einem potenziellen therapeutischen Ziel macht. Unsere ersten Daten zeigen, dass FGF-1, Insulin und IGF-1 (Insulin-like Growth Faktor 1) eine spezifische Phosphorylierung von PDE4D in Adipozyten induzieren. PDE4D scheint als Konvergenzpunkt für metabolische Signale zu fungieren. Während Insulinresistenz die Phosphorylierung von PDE4D hemmt, kann dessen Überexpression in Adipozyten und im gesamten Organismus die Insulinresistenz verbessern. Basierend auf diesen Ergebnissen wollen wir neue Mechanismen der Insulinsensitivität entschlüsseln, indem wir die Signalkaskade untersuchen, die zur Aktivierung von PDE4D im Fettgewebe führt und deren Auswirkungen auf Insulinwirkung analysieren. Der Vorschlag zielt darauf ab, drei Fragen zu beantworten: Welche FGF-1- und Insulin-Signalkaskaden führen zur Aktivierung von PDE4D und regulieren die Lipolyse? Wie beeinflussen die kompartmentalisierten cAMP-Signalwege und das PDE4D-Interaktom die Lipolyse? Welchen Beitrag leistet der PDE4D-Weg zur Insulinresistenz in vivo? Das Projekt wird neue molekulare Faktoren identifizieren, die die Lipolyse regulieren und speziell die Insulinresistenz adressieren, was neue therapeutische Ansätze für die Behandlung von T2D eröffnen könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen