Langzeit-Analyse der Dynamik stressinduzierten Verhaltens: Extrazelluläre Vesikel als Biomarker

• Antragsteller: Dr. Nils Gassen; Dr. Benjamin Jurek
• Fachliche Zuordnung: Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie ; Biologische Psychiatrie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 562802756

Hintergrund: Exzessiver oder chronischer Stress kann zu Fehlanpassungen und Verhaltensauffälligkeiten führen welche eine mögliche Gefahr für die Homöostase des Körpers darstellen. Solche Fehlanpassungen können sich in psychiatrischen Erkrankungen, wie z.B. Depression oder Angststörungen manifestieren. Aktuelle psychiatrische Tiermodelle spiegeln nur sehr begrenzt die wahre Dynamik stressinduzierten Verhaltens wider, da sie meistens nur 5 Minuten dauern, in unnatürlicher Umgebung stattfinden, der Test selbst einen Stressor darstellt und ein Mensch-Tier Kontakt meist unumgänglich ist. Ziele: Wir beantragen mit in diesem Projekt ein neuartiges akutes Heimkäfig-Stressmodell mit chronischem Stress-Reminder, welcher die Aktive sowie die Inaktive Phase der Versuchstiere abdeckt. Veränderbare Stresszeiten, wechselnde Reminder und das Geschlecht der Versuchstiere sind Parameter welche die wahre Dynamik stressinduzierten Verhaltens aufdecken werden. Im Gegensatz zu klassischen 5-Minuten Verhaltenstests analysieren wir das Verhalten der männlichen und weiblichen Versuchstiere konstant über 48 Stunden mithilfe von deep learning Algorithmen (DeepLabCut, DeepOF). Die Dynamik des stressinduzierten Verhaltens spiegelt sich sehr wahrscheinlich wider in der Synthese, Beladung, Freisetzung und Aufnahme von extrazellulären Vesikeln (EVs) im Gehirn und Peripherie. Dieser leicht zu erreichende Pool an potentiellen Biomarkern könnte Aussagen über zentrale stressinduzierte Prozesse im Gehirn zulassen, was Möglichkeiten zur innovativen Behandlung stressinduzierter Erkrankungen im Patienten eröffnet. Um die Übertragbarkeit unserer Ergebnisse auf den Menschen zu untermauern setzen wir gesunde Probanden einem psychologischen/physiologischen Stressor aus, in Form eines Bungee Jumps, und werden das Proteom der freigesetzten EVs aus dem Plasma an mehreren Zeitpunkten vor und nach dem Stress analysieren. Ein möglicher Regulator oder Biomarker der EV Freisetzung, Beladung oder Aufnahme ist FKBP51, ein stress-assoziiertes Protein welches eine Rolle in der Stress- (HPA)-Achsen Aktivität spielt, mit Depression assoziiert ist und, zusammen mit HSP90, die Vesikel Synthese beeinflusst. Mithilfe pharmakologischer (über SaFIT2, Protac) oder genetischer Manipulation (CRISPR-Cas) analysieren wir welche Rolle FKBP51 in unserem neuartigen Stress Modell spielt. Bedeutung für die Stressforschung: Mit diesem Einzelantrag zielen wir darauf ab unser neuartiges langzeit-Heimkäfig-Stressmodell zu verknüpfen mit der zeitlichen Dynamik der EV Beladung, Freisetzung und Aufnahme. Dies soll zu einem besseren Verständnis der neurobiologischen Mechanismen führen welche der Stressantwort in Nagern und Menschen zugrunde liegen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Privatdozent Mathias V. Schmidt, Ph.D.