Auf der Kriechspur: Untersuchung der Mechanismen des langsamen axonalen Transportweges zytoplasmatischer und zytoskeletaler Proteine in vivo

• Antragsteller: Dr. Oliver Vinzenz Glomb
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 562903099

Spezialisierte Transportmechanismen sind für die Bildung und den Erhalt des Nervensystems essenziell. Sie ermöglichen den Transport axonaler Proteine von ihrer Hauptbildungsstätte im Zellkörper über extreme Längen im Axon an ihren Wirkort. Folglich führt ein Verlust dieser Transportmechanismen zu einer Reduktion neuronalen Wachstums, dem Verlust der neuronalen Aktivität und einer Degeneration der Neurone. Der Hauptanteil axonal transportierter Proteine setzt sich aus zytoskelettalen sowie zytoplasmatischen Proteinen zusammen, die gemeinsam über den langsamen axonalen Transportweg in das Axon transportiert werden. Dieser Transportweg wurde jedoch bisher kaum untersucht. Diese Wissenslücke beruht auf der allgegenwärtigen Präsenz zytoskelettaler und zytoplasmatischer Proteine entlang des gesamten Axons, welches verhindert, einzelne Transportereignisse mittels konventioneller Fluoreszenzmarkierungsverfahren im Hintergrund stationärer Proteine aufzulösen. Ziel unserer Arbeitsgruppe ist es, die molekularen Mechanismen des langsamen axonalen Transportweges aufzulösen, um zu verstehen, wie dieser Transport zur Bildung und Aufrechterhaltung neuronaler Funktion beiträgt, sowie bei Verlust zur Ausbildung neuronaler Erkrankungen führt. Hierfür haben wir ein zeitlich kontrollierbares Fluoreszenzmarkierungsverfahren etabliert, welches es uns kürzlich erstmalig ermöglichte, den langsamen axonalen Transport für ein zytoskelettales Protein, α-Spektrin, mittels Fluoreszenzmikroskopie direkt im lebenden Nematoden Caenorhabditis elegans darzustellen. Weiterhin konnten wir hierdurch erste Komponenten der molekularen Maschinerie entschlüsseln, die für den Transport von α-Spektrin verantwortlich sind. Im Rahmen dieses Projektes werden wir i) ein tieferes mechanistisches Verständnis dieses Transportweges erarbeiten, indem wir den Transport von α-Spektrin gezielt manipulieren, ii) gemeinsame regulatorische Prinzipien des Transportweges ermitteln, indem wir unser Markierungsverfahren auf andere zytoskelettale und zytoplasmatische Proteine des axonalen Transportweges anwenden und iii) die Bedeutung dieses Transportweges für das neuronales Wachstum entschlüsseln, indem wir den langsamen axonalen Transportweg im lebenden Nematoden darstellen und manipulieren. Unsere Ergebnisse werden Erkenntnisse in einen kaum verstandenen, zentralen axonalen Transportweg liefern. Da viele zytoskelettale Komponenten des langsamen axonalen Transportes, wie Tau, α-synuclein oder Dynein, direkt mit neurodegenerativen Erkrankungen assoziiert sind, erwarten wir im Rahmen dieses Projektes auch viele spannende neue Fragestellungen zu generieren, die es uns ermöglichen, unsere neue Arbeitsgruppe langfristig im deutschen Forschungssystem zu etablieren.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen