SLPI vermittelt die Protektion vor alveolärem epithelialem Glykokalyx-Shedding im ARDS

• Antragstellerin: Dr. Katharina Emily Marie Hellenthal
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 562957570

Das "Acute respiratory distress syndrome" (ARDS) ist ein lebensbedrohlicher Zustand bei kritisch Erkrankten und kann durch eine Pneumonie, Aspiration, Sepsis, Pankreatitis oder schwere Traumata ausgelöst werden. Trotz großer Bemühungen bei der Erforschung neuer Behandlungsstrategien geht es mit einer hohen Sterblichkeit von bis zu 30-40% und einer langfristigen Morbidität Überlebender einher. Die alveoläre Glykokalyx bildet die apikale Auskleidung des Lungenepithels und ist entscheidend für die Lungenhomöostase. Hierbei schafft die Glykokalyx eine hydrophile Umgebung, die die Interaktion mit Surfactant-Proteinen ermöglicht. Diese reduzieren die alveoläre Oberflächenspannung und wirken damit dem endexpiratorischen Kollaps des Lungengewebes entgegen. Kürzlich konnte Prof. Eric P. Schmidt (Massachusetts General Hospital, Harvard) aufzeigen, dass das durch Matrix-Metalloproteinasen ausgelöste alveoläre epitheliale Glykokalyx-Shedding zu einer Surfactant-Dysfunktion, einem kritischen Ereignis in der ARDS-Pathogenese, führt. Überraschenderweise wiesen Frauen einen geringeren Grad an Glykokalyx-Shedding auf, was mit einem besseren Outcome verbunden war. Bis heute ist jedoch der Einfluss des Geschlechts auf die Pathophysiologie oder Heterogenität des ARDS unbekannt, während die aktuelle Therapie hauptsächlich unterstützend wirkt, da personalisierte Behandlungsstrategien fehlen. In Vorarbeiten konnte Prof. Schmidt zeigen, dass der sekretorische Leukozytenproteaseinhibitor (SLPI) die einzige Protease/Antiprotease ist, die in den Lungen männlicher und weiblicher Organspender unterschiedlich exprimiert wird. SLPI verhindert hierbei die Prozessierung zu reifen, aktivierten Matrix-Metalloproteinasen. Basierend hierauf stelle ich die Hypothese auf, dass eine erhöhte Expression von SLPI im Alveolarepithel - die insbesondere Frauen aufweisen - ausreicht, um die Widerstandsfähigkeit der epithelialen Glykokalyx gegen einen pulmonalen Insult zu erhöhen. Um diese Hypothese zu testen, werde ich untersuchen, ob der konditionale Gen-Knockout/die Adenovirus-assoziierte Überexpression von SLPI in Alveolarepithelzellen Typ 2 das epitheliale Glykokalyx-Shedding erhöht/verringert. In einem zweiten Schritt werde ich die Verabreichung von exogenem SLPI als Therapeutikum im ARDS untersuchen. Hierzu werde ich bei Mäusen ein steriles (Lipopolysaccharid) oder infektiöses (Influenza, MRSA, Pseudomonas) Lungenversagen hervorrufen. Diese Modelle sind jeweils durch eine unterschiedliche Protease charakterisiert, die für das Glykokalyx-Shedding verantwortlich ist. Auf dem Höhepunkt der Erkrankung und Erholung werde ich die Glykokalyx-Elastizität, Surfactant-Funktion und Schwere des Lungenschadens beurteilen. Mein Ziel ist es, eine neue Strategie zum Erhalt der Organfunktion und zur Verbesserung des Outcomes zu identifizieren. Diese soll insbesondere Patienten mit einem erhöhten Risiko für einen Verlust der Glykokalyx (d. h. Männer oder Frauen mit niedrigen SLPI-Werten) zugutekommen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Eric W. Schmidt