RNA-editierende Gentherapie als Behandlung für FUS-ALS

• Antragsteller: Professor Dr. Jared Sterneckert
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 563042818

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine verheerende neurodegenerative Erkrankung, die durch den fortschreitenden Verlust der oberen und unteren Motoneuronen (MN) gekennzeichnet ist. Eine Untergruppe von Fällen, die als juvenile ALS bezeichnet wird, ist besonders tragisch und beginnt im Alter von weniger als 25 Jahren. FUS-Mutationen sind eine (wahrscheinlich DIE) häufigste bekannte genetische Ursache der juvenilen ALS. Darüber hinaus sind FUS-Mutationen für eine beträchtliche Anzahl von familiären und sporadischen ALS-Fällen verantwortlich, und die FUS-Pathologie kennzeichnet eine bedeutende Untergruppe von Fällen frontotemporaler Demenz. Daher würden Therapeutika, die speziell gegen FUS gerichtet sind, einer beträchtlichen Anzahl von Patienten zugutekommen - insbesondere Patienten, die in jungen Jahren auf tragische Weise von ALS betroffen sind. Antisense-Oligonukleotides (ASOs) sind die an den intensivsten untersuchten therapeutischen Strategien für ALS, einschließlich FUS-ALS, und die jüngsten Erkenntnisse haben überzeugende Hinweise darauf geliefert, dass die Verringerung der FUS-Spiegel ein wirksamer therapeutischer Ansatz sein könnte. Allerdings müssen ASOs regelmäßig alle vier Wochen durch intrathekale Injektionen verabreicht werden, was sehr invasiv ist. Außerdem wurden ASOs und ihre wiederholte Verabreichung mit Toxizität in Verbindung gebracht. Daher ist es nicht ohne weiteres möglich, Personen mit mutiertem FUS ASOs zu verabreichen, bevor sie Symptome zeigen, was ein erhebliches Problem darstellt, da zu diesem Zeitpunkt die meisten MNs geschützt werden könnten. Darüber hinaus würde die wiederholte Verabreichung von ASOs (bei jungen Patienten möglicherweise über Jahrzehnte) die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Toxizität stark erhöhen. Wir vermuten, dass ein Gentherapeutikum, das eine langfristige Reduzierung der FUS-mRNA bewirkt, eine gute therapeutische Strategie sein könnte. Gentherapeutika unter Verwendung von Adeno-assoziierten Viren (AAV) haben sich in präklinischen und klinischen Tests für MN-Erkrankungen als äußerst vielversprechend erwiesen. Eine einmalige Verabreichung von AAV zeigte bei Mäusen über 250 Tage später therapeutische Wirkungen. Hier schlagen wir die Entwicklung eines therapeutischen AAV-Vektors vor, der die FUS-mRNA-Transkripte über einen langen Zeitraum und nach nur einer einzigen Injektion reduziert. Wir werden diesen Vektor unter Verwendung menschlicher MN entwickeln, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen differenziert wurden. Anhand eines Mausmodells soll die Wirksamkeit von AAV-CasRx gegen FUS bei Verabreichung vor und nach Auftreten der Symptome untersucht werden. Da ein AAV-basierter Vektor jetzt für eine MN-Erkrankung klinisch zugelassen ist und mehrere Unternehmen AAV-Vektoren unter GMP-Bedingungen herstellen, könnten unsere neuen AAV-Vektoren rasch in die klinische Prüfung überführt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Björn Falkenburger
• Kooperationspartner: Professor Steven Gray, Ph.D.