Epigenetische Plastizität und Prägung in der T Zell-rekrutierenden bispezifischen Antikörpertherapie

• Antragstellerin: Nora Philipp, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 563094953

T Zell-rekrutierende bispezifische Antikörper (BsAbs) haben die Behandlung von B-Zell-Neoplasien deutlich verbessert. Blinatumomab (Blina), ein CD3xCD19 BsAb wurde 2014 zur Behandlung der B-Zell-Vorläufer akuten lymphoblastischen Leukämie (BCP-ALL) zugelassen. Dies förderte die Entwicklung und Zulassung weiterer BsAbs seit 2022. Trotz guter Ansprechraten bleibt ein Teil der Patienten aber refraktär oder rezidiviert nach derTherapie.T-Zell Exhaustion wurde als ein wesentlicher Resistenzmechanismus gegen T Zell-basierte Immuntherapien identifiziert. Exhaustion tritt nach chronischer Antigenstimulation auf und äußert sich in hierarchischem Verlust der T-Zell Effektorfunktion sowie in spezifischen epigenetischen Programmen. Diese sind eng mit der T-Zell Funktion verknüpft und bis zu einem gewissen Grad reversibel. Es ist daher wichtig, die Kinetik epigenetischer Muster zu verstehen und einen „Point-of-no-return“ zu identifizieren, ab dem T-Zellen terminal epigenetisch geprägt und dysfunktional sind, um die BsAb-Therapie zu verbessern. T-Zell Epigenetik wird vor allem im Kontext von chronischen Virusinfektionen und tumorinfiltrierenden Lymphozyten erforscht. Wenig ist aber über BsAb-Therapie-induzierte epigenetische Programme bekannt. Wir werden die epigenetischen Muster, die mit T-Zell-Funktion und Exhaustion während der BsAb-Therapie assoziiert sind, untersuchen und den „Point-of-no-return“ in einem in vitro Langzeitkultursystem für primäre humane T-Zellen definieren (Philipp 2022, Blood). Wir konnten bereits zeigen, dass intermittierende Ruhephasen statt kontinuierliche BsAb-Behandlung T-Zell Exhaustion mildern. Diese Ruhephasen können durch Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wie den BCR-ABL-Inhibitor Ponatinib erreicht werden (Philipp 2023, Blood). Da TKIs in Kombination mit Blina bei Philadelphia-Chromosom-positiven (Ph+) BCP-ALL-Patienten getestet werden, könnten TKIs genutzt werden, um Pausenintervalle in vivo einzuführen. Daher werden wir auch die Wirkung einer TKI-Behandlung während der BsAb-Therapie auf die epigenetische Plastizität der T-Zellen untersuchen und einen optimierten BsAb + TKI-Verabreichungsplan identifizieren, der die T-Zell-Funktion und epigenetische Flexibilität langfristig am besten erhält (Ziel I).Wir werden auch untersuchen, ob T-Zellen von Ph+ und Ph- BCP-ALL-Patienten vor der BsAb-Therapie langfristig eine höhere Funktionalität und epigenetische Plastizität zeigen, wenn sie in vitro mit dem optimierten BsAb + TKI-Plan stimuliert werden (Ziel II).Abschließend werden wir T-Zellen in Ph+ (Blina + TKI) und Ph- (nur Blina) BCP-ALL-Patienten unter Blina +/- TKI-Therapie in vivo funktional und epigenetisch charakterisieren (Ziel III).Unsere Ergebnisse sollen helfen, epigenetische T-Zell Signaturen zu identifizieren, die mit T-Zell Funktion und Therapieansprechen korrelieren. Die Studie könnte somit zur Verbesserung der BsAb-Therapie beitragen und den Wert von TKIs aufzeigen, um T-Zell-Antworten bei Patienten zu modulieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professor Dr. Elias Joseph Jabbour; Dr. Andrea Schietinger