Untersuchung biallelischer CIAO3 Varianten als neue monogenetische Ursache pulmonaler kapillärer Hämangiomatose.

• Antragsteller: Florian Gothe, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 563110396

Ziel dieses Projekts ist es, die Rolle von CIAO3 im humanen System zu untersuchen und die CIAO3-Defizienz als Ursache einer neuen monogenen Lungenerkrankung zu definieren. Neben der Klärung der Krankheitsursache bei einer sehr begrenzten Anzahl betroffener Personen hinaus hoffen wir, einen weiteren Signalweg zu identifizieren, der für die Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie beim Menschen relevant ist und potentiell therapeutisch beeinflusst werden könnte. Dazu möchten wir die folgenden Hypothesen testen: Beeinflusst eine reduzierte CIAO3-Funktion die Angiogenese? Da alle Patienten eine abnormale Proliferation der Kapillaren innerhalb der Alveolarsepten zeigen, erwarten wir, dass eine Fehlfunktion von CIAO3 eine Dysfunktion des Endothels verursacht. Daher werden iPSCs-Klone, die die CIAO3 c.307-5T>G-Variante in homozygoter Form tragen, in Blutgefäß-Organoide (BVO) differenziert. Wir werden die Fähigkeit der mutierten Zellen untersuchen, in BVOs zu differenzieren. Außerdem werden wir ihre Strategien mit reaktiven Sauerstoffspezies umzugehen und die Beteiligung verschiedener bekannter proangiogener Wege, z.B. des HIF1alpha-Wegs, analysieren. Ist der hohe Sauerstoffgehalt in den Lungenkapillaren für die beobachtete Organspezifität verantwortlich? Es ist überraschend, dass ein Defekt in der zytosolischen Fe/S-Cluster-Biogenese, die für praktisch alle Zelltypen in Eukaryoten essentiell ist, einen ausschließlich pulmonalen Gefäß-Phänotyp verursacht. Ein besonderes Merkmal der Lungenkapillaren ist ihre Exposition gegenüber hoher Sauerstoffkonzentrationen. Wir werden daher Zellen unter verschiedenen Sauerstoffkonzentrationen differenzieren, um zu sehen, ob potenzielle Defekte durch Hypoxie gemildert werden können. Ist die Fe/S-Cluster-Bindung im CIAO3 p.G192S-Protein beeinträchtigt? Der Mechanismus, der zum Funktionsverlust führt, ist bei einer der sechs untersuchten Varianten unbekannt. Die c.574G>A-Variante liegt nahe der C-terminalen Fe/S-Cluster-Bindungsstelle von CIAO3, und daher erwarten wir eine beeinträchtigte Cluster-Bindungskapazität. Um diese Frage zu klären, wird die Fe-Inkorporation in das CIAO3 p.G192S-Protein untersucht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen