Herstellung von hämatopoetischen Stammzellen für die chemotherapiefreie Gentherapie monogener Bluterkrankungen

• Antragsteller: Dr. Vasil Toskov
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 563172679

Derzeit erfordert die autologe Ex-vivo-Gentherapie mittels hämatopoetischer Stammzellen (HSZ) (1) die Mobilisierung und Entnahme von Patienten-HSZ, (2) Ex-vivo-Gene Editing, (3) eine myeloablative Konditionierung mittels Chemotherapie und (4) die Re-Infusion der editierten HSZ. Obwohl die Mobilisierungs- und Entnahmemethoden effizient und sicher geworden sind, stellt die toxische Konditionierung eine große Einschränkung für die Ausweitung von gentherapeutischen Ansätzen auf hämatologischen Erkrankungen wie z.B. Sichelzellkrankheit dar. HSZ können mit Hilfe von FDA-und EMA-zugelassenen Medikamenten wie Natalizumab aus dem Knochenmark (KM) des Patienten in das periphere Blut (PB) mobilisiert werden. Diese Medikamente blockieren die Interaktion von Rezeptoren auf der Oberfläche von HSZ mit deren Liganden in der KM-Nische. Ein Beispiel hierfür ist die Bindung zwischen Integrin alpha 4ß1 (very late antigen 4, VLA-4) und dem Vascular adhesion molecule-1 (VCAM1), welche für die Ansiedlung und den Verbleib von hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen im Knochenmark sorgt. Die Haupthypothese des Projekts lautet, dass VLA-4-Rezeptoren mittels CRISPR/Cas Genome engineering so verändert werden können, dass sie resistent gegenüber Mobilisierungsmedikamenten werden, die Ligandenbindung und die Rezeptorfunktion jedoch beibehalten können. Wenn diese "mobilisierungsresistenten" editierten HSZ Patient*innen verabreicht werden, käme es in Gegenwart von mobilisierungsfördernden Medikamenten zu einem selektiven Engraftment im Knochenmark. Im Gegensatz dazu werden nicht editierte HSZ den Knochenmarkraum verlassen. Zusammenfassend können mobilisierungsresistente HSZ die Chemotherapie für autologe Gentherapie überflüssig machen: eine bahnbrechende Entwicklung, welche man auf die kurative Therapie vieler monogenen hämatologischen Erkrankungen ausweiten könnte.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Dr. Daniel E. Bauer, Ph.D.