Mechanosensitive cGMP-Signalgebung in glatten Gefäßmuskelzellen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Robert Feil; Professorin Dr. Bettina Weigelin
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Anatomie und Physiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 563176411

Eine ausgewogene Aktivität des NO-cGMP-Signalwegs ist für die kardiovaskuläre Homöostase des Menschen entscheidend. Die Aktivierung dieses Signalwegs in glatten Gefäßmuskelzellen (VSMCs) führt zu einer Gefäßerweiterung und moduliert das Wachstum und den Phänotyp von VSMCs bei Gefäßerkrankungen. Mit Hilfe von Technologien zur Echtzeitbeobachtung von cGMP-Signalen in lebenden Zellen haben wir kürzlich entdeckt, dass die NO-induzierte cGMP-Produktion in Blutplättchen durch Scherstress stark potenziert wird und als mechanisch kontrollierte Thrombosebremse wirkt. Wir schlagen daher das neue Konzept der mechanosensitiven cGMP-Signalgebung vor, "Mechano-cGMP". Unsere vorläufigen cGMP-Bildgebungsdaten an lebenden VSMCs deuten auf eine ausgeprägte Heterogenität der cGMP-Signalwege hin, die durch NO und natriuretische Peptide stimuliert werden, und dass Mechano-cGMP nicht nur in Blutplättchen, sondern auch in vielen, aber nicht allen VSMCs existiert. Ziel dieses Projekts ist es, den molekularen Mechanismus und die In-vivo-Relevanz von Mechano-cGMP in VSMCs zu identifizieren. Wir stellen die Hypothese auf, dass eine erhöhte mechanische Krafteinwirkung die NO-sensitive Guanylylzyklase (NO-GC) für die Aktivierung durch NO sensibilisiert. So könnten dynamische cGMP-Signale erzeugt werden, die von der Einwirkung von sowohl NO als auch Kraft auf die VSMCs abhängen. Die Mechano-cGMP Signalgebung könnte ein eleganter Mechanismus zur Steuerung von Gefäßtonus und Blutfluss sein. Um diese Hypothese zu testen, werden wir Mechano-cGMP Signale in VSMCs von Mäusen und Menschen, die verschiedenen Arten und Stärken von mechanischem Stress ausgesetzt sind, visualisieren und modulieren. Die Experimente werden in vitro mit kultivierten Zellen, ex vivo mit isolierten Blutgefäßen und in vivo mit Wildtyp- und genmutierten Mäusen durchgeführt. Wir setzen eine Kombination aus Biochemie, Proteomik und hochauflösender Mikroskopie ein, um den molekularen Aufbau mechanosensitiver cGMP-Signalosomen zu untersuchen und festzustellen, ob sie den kontraktilen Zustand, das Wachstum und/oder den Phänotyp von VSMCs beeinflussen. Mithilfe der FRET-basierten cGMP-Bildgebung und der 3D-Lichtblattmikroskopie, die im Feil-Labor bzw. im Weigelin-Labor durchgeführt werden, werden wir prüfen, ob cGMP-erhöhende Medikamente (z. B. NO-GC-Stimulatoren) Mechano-cGMP Signale in VSMCs beeinflussen und ob dies mit unterschiedlichen anatomischen Nischen korreliert. Diese Studie wird neue Erkenntnisse über die Heterogenität der Signalübertragung und die Mechano(patho)biologie der Gefäßwand liefern sowie neue Strategien zur Behandlung von Bluthochdruck und anderen Herz-Kreislauf-Erkrankungen erarbeiten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen