Die Dual Leucin-Zipper Kinase (DLK) als Zielstruktur von neuen Arzneistoffen für die Therapie von Diabetes: Zielstruktur-Validierung sowie Struktur-basiertes Design, Synthese und biologische Evaluierung von DLK-Inhibitoren

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Elke Oetjen; Professorin Dr. Louisa Temme
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 563181121

Diabetes mellitus zählt weltweit zu den am stärksten zunehmenden Erkrankungen und ist der bedeutendste Risikofaktor für kardiovaskuläre Krankheiten, die ihrerseits immer noch die häufigste Todesursache in Deutschland sind. Adipositas trägt entscheidend zu der Entstehung von Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) - der häufigsten Diabetesform - bei. Aber erst der Verlust der Funktion und der Masse der Insulin produzierenden β-Zellen in den Langerhans’schen Inseln des Pankreas führt zu T2DM mit erhöhten Blutzuckerspiegeln. Dementsprechend sollte der Schutz der β-Zellen die Entstehung von T2DM verhindern oder zumindest verzögern. Dieses Ziel wird durch gegenwärtige Blutzucker senkende Kombinationstherapien immer noch nicht erreicht. Unsere eigenen Untersuchungen an der β-Zelllinie HIT, an murinen, isolierten Inseln und an Mäusen lassen vermuten, dass die Dual Leucin-Zipper Kinase (DLK) eine neuartige Zielstruktur für die antidiabetische Therapie darstellt. Wir postulieren, dass die Hemmung der DLK die β-Zellen trotz diabetogener Stoffwechsellage schützt und so die Pathogenese von T2DM verhindert. In Vorarbeiten identifizierten wir mittels Computer-gestützter Methoden fünf potenzielle DLK-Inhibitoren in einem strukturbasierten virtuellen Screening. In diesem Projekt soll zunächst untersucht werden, ob das β-Zell–selektive Ausschalten der DLK in db/db-Mäusen, einem anerkannten Mausmodel für Diabetes, die Entstehung von Diabetes und kardiovaskulären Folgeerkrankungen verhindern kann. Unsere DLK-Inhibitoren sollen bezüglich ihrer antidiabetischen und möglicherweise toxischen Wirkungen untersucht werden. Zusätzlich werden u.a. mit Computer-gestützten Methoden neue vielversprechende Verbindungen identifiziert und synthetisiert. Anschließend werden diese mit strukturbiologischen, biochemischen und zellbiologischen Methoden auf ihre Eignung als Leitverbindungen untersucht. Im weiteren Verlauf werden die Leitverbindungen durch chemische Modifikationen bezüglich ihrer Affinität und Selektivität zur DLK optimiert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen