Entschlüsselung der lipidvermittelten pH-Regulation im Stratum corneum: Implikationen für chronisch-entzündliche Hauterkrankungen

• Antragstellerin: Dr. Linda Li
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 563181566

Das Stratum Corneum (SC), die äußerste Hornschicht der Haut, besteht aus toten, kernlosen Keratinozyten, eingebettet in eine Matrix aus Lipiden. Es bildet die primäre Barriere gegen Umweltfaktoren und spielt eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Hauthomöostase. Veränderungen im SC, wie eine beeinträchtigte Barrierefunktion oder abnorme Prozesse bei der Keratinozytendifferenzierung, tragen wesentlich zur Pathogenese chronisch-entzündlicher Hauterkrankungen wie der atopischen Dermatitis (AD) und Psoriasis bei. Neue Daten zeigen, dass das SC aus drei unterschiedlichen pH-Zonen besteht: einer unteren schwach sauren, einer mittleren sauren und einer oberen neutralen Zone. Dieser stufenweise Übergang ist entscheidend für die Funktionalität der Hautbarriere, die Regulation von Enzymaktivitäten und die Abwehr von Pathogenen. Jedoch sind die Mechanismen, die diesen pH-Übergang regulieren, bislang unbekannt. Wir vermuten, dass spezifische Lipide und deren Metabolismus den pH-Übergang von der unteren zur mittleren SC-Schicht steuern. In diesem Projekt möchten wir daher die Rolle von Lipiden und deren Stoffwechsel in der pH-Zonen-Regulation des SC und die Implikation auf chronisch-entzündlichen Hauterkrankungen untersuchen. Dazu werden wir zunächst prüfen, ob die drei stufenweisen SC-pH-Zonen in verschiedenen Mausmodellen entzündlicher Hauterkrankungen (genetische AD Modelle und Imiquimod-induziertes Psoriasis-Modell) erhalten bleiben. Anschließend werden wir Kandidatenlipide bestimmen, die am pH-Übergang unter physiologischen Bedingungen beteiligt sind, und deren Profile in entzündlichen Hauterkrankungen analysieren, um Ähnlichkeiten oder Veränderungen in Relation zu den gemessenen SC-pH-Zonen zu bewerten. Darauf aufbauend werden wir Stoffwechselwege und Enzyme untersuchen, die am Metabolismus der Kandidatenlipide beteiligt sind, und prüfen, ob ihre Hemmung die Bildung der SC-pH-Zonen beeinflusst. Für die klinische Translation werden wir schließlich evaluieren, ob die in Mausmodellen identifizierten Mechanismen auf die menschliche Haut übertragbar sind. Dazu werden wir die SC-pH-Zonen und Lipidprofile in Hautproben gesunder Probanden sowie Patienten mit AD und Psoriasis analysieren, um die Rolle der identifizierten Schlüssel-Lipide beim pH-Übergang zwischen der unteren und mittleren SC-pH-Schicht beim Menschen zu bestätigen. Für die Durchführung dieses Projekts werden wir modernste Methoden einsetzen, darunter CRISPR/Cas9-Technologie, Single-Cell Sequenzierung, Lipidomics und Proteomics, um die zugrundeliegenden Prozesse detailliert zu untersuchen. Ziel des Vorhabens ist es, lipidbasierte Mechanismen zu identifizieren, die zur Bildung der drei SC-pH-Zonen beitragen, um ein besseres Verständnis der SC-Homöostase zu gewinnen. Dies soll neue Einblicke in die Hautbarrierefunktion liefern und die Entwicklung therapeutischer Ansätze, wie stratifizierte Emollienzien zur Behandlung von Hautbarrierestörungen bei Erkrankungen wie AD, fördern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Japan
• Gastgeber: Professor Dr. Masayuki Amagai