G-Protein-gekoppelte, postsynaptische Integration katecholaminerger Signale im Kontext von Lernen und Gedächtnisformation

• Antragsteller: Dr. Alexander Dieter
• Fachliche Zuordnung: Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537609931

Lernen und Gedächtnisformation sind grundlegende neuronale Prozesse welche unser tägliches Überleben sichern. Maladaptive Prozesse wie Furchtlernen können jedoch in Krankheiten wie beispielsweise posttraumatische Belastungsstörungen münden. In diesem Fall kann Extinktionslernen, welches die Grundlage für klinische Verhaltenstherapien darstellt, genutzt werden, um Furchterinnerungen entgegenzuwirken. Neben anderen neuronalen Prozessen welche die Gedächtnisformation modulieren, ist die Freisetzung neuromodulatorischer Transmitter ein wichtiger Faktor um stabile Erinnerungen zu formen, besonders unter emotionalen Bedingungen wie Furcht und Extinktion. Insbesondere sind die Katecholamine Noradrenalin und Dopamin essenziell zum Formen von Furcht- und Extinktionserinnerungen. Wir wissen aber weder, auf welche postsynaptischen Neurone diese Transmitter wirken, noch, wie diese Zielneurone die Freisetzung verschiedener Katecholamine, welche in die gleichen intrazellulären Signalkaskaden münden, integrieren. Interessanterweise wurden auch geschlechtsspezifische Unterschiede in Furcht- und Extinktionslernen beschrieben, deren molekulare Mechanismen noch ungeklärt sind. Im Rahmen des FOR 5807 zielt dieses Projekt darauf ab, die genannten Wissenslücken zu füllen, indem die Verrechnung verschiedener neuromodulatorischer Signale in postsynaptischen Zielneuronen untersucht wird. Der Fokus liegt hierbei auf der katecholaminergen Modulation des intrazellulären Botenstoffs cAMP, von welchem man bereits weiß, dass er zur Gedächtnisformation beiträgt. In einem ersten Schritt werden zunächst funktionale Verbindungen zwischen der Freisetzung von Katecholaminen und der Modulation postsynaptischer cAMP-Dynamiken in definierten neuronalen Populationen kartiert, um die Zielneurone dieser Signale zu identifizieren. Im zweiten Schritt werden dann Paradigmen für Furchtkonditionierung und Extinktion etabliert und die zeitlichen Muster der Katecholaminfreisetzung während des Lernprozesses analysiert. Anschließend werden katecholamin-gekoppelte cAMP-Dynamiken in postsynaptischen Zielneuronen während Furcht und Extinktion im Geschlechtervergleich untersucht. Im letzten Schritt werden schließlich mittels optogentischer Kontrolle G-Protein-gekoppelter Rezeptoren die natürlichen cAMP-Dynamiken moduliert und somit kausale Zusammenhänge zwischen cAMP-Dynamik und Gedächtnisstärke untersucht. Zusammenfassend wird dieses Projekt die Mechanismen neuromodulatorischer cAMP-Integration in verschiedenen Neuronentypen, Hirnregionen und Lernarten in beiden Geschlechtern analysieren. Hieraus sollen allgemeingültige Muster abgeleitet werden, welche langfristig als Startpunkte für die Entwicklung personalisierter Therapien für furchtabhängige Krankheiten dienen können.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5807: Dynamische Integration von GPCR-Signalwegen zur Steuerung von Organfunktion und Tierverhalten