Auswirkungen des Gleichgewichts von Gs und Gi-Signalwegen in Fibroblasten und Kardiomyozyten auf die (Patho-)Physiologie des Herzens

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Claudia Crocini; Professor Dr. Philipp Sasse
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537609931

Der Sympathikus und der Parasympathikus des autonomen Nervensystems können die (Patho-) Physiologie des Herzens durch die Freisetzung von Noradrenalin regulieren, welches β-Rezeptoren und den Gs-Signalweg aktiviert, oder durch die Freisetzung von Acetylcholin, welches muskarinische M2-Rezeptoren und den Gi-Signalweg aktiviert. Das übergeordnete Ziel unseres Projektes ist es, das Zusammenspiel der Gs und Gi Signalwege in Kardiomyozyten und Fibroblasten bei physiologischen und pathophysiologischen Prozessen im Herzen besser zu verstehen. Hierzu werden wir die Expertise des Crocini-Labors bei der Erzeugung von menschlichen Kardiomyozyten, Fibroblasten und künstlichem Herzgewebe aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen mit der Expertise des Sasse-Labors zur Anwendung und funktionellen Untersuchung von lichtempfindlichen Rezeptoren im Herzen kombinieren. Durch Verwendung selektiver, lokalisierter und zeitlich genau abgestimmter optogenetischer Aktivierung der Gs und Gi Signalwege in Kardiomyozyten des Sinusknotens, des Atriums und des ventrikulären Myokards wollen wir antagonistische und synergistische Effekte und die Hierarchie von Gs und Gi Signalen auf die Herzphysiologie und Herzrhythmusstörungen untersuchen. Darüber hinaus werden wir ein neuartiges Fusionsprotein entwickeln, welches die parallele Aktivierung des Gs und Gi-Signalwegs mit zwei Lichtfarben, und damit die Untersuchung von räumlich und zeitlich heterogenen Gs und Gi-Signalen ermöglicht. Da kardiale Fibroblasten viele Gs- und Gi-gekoppelte Rezeptoren exprimieren, werden wir diese Signalkaskaden in menschlichen Fibroblasten optogenetisch aktivieren und die Auswirkungen dieser gezielten Modulationen auf die Induktion oder Reduktion von Fibroseprozessen untersuchen. Um die interzelluläre Kommunikation zwischen Fibroblasten und Kardiomyozyten zu untersuchen, werden wir Gs- und Gi-Signalwege selektiv in Fibroblasten von menschlichem Herzgewebe und transgenen Mäusen aktivieren und die Auswirkungen auf die Herzfunktion messen. Auf diese Weise wollen wir untersuchen, ob das autonome Nervensystem die Herzfunktion auch durch Aktivierung von Gs oder Gi-Signalwegen in Fibroblasten beeinflussen kann, was insbesondere im fibrotischen Herzen eine wichtige Rolle bei der kardialen Dysfunktion spielen könnte.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5807: Dynamische Integration von GPCR-Signalwegen zur Steuerung von Organfunktion und Tierverhalten