Strategien zur Verbesserung der T-Zell-vermittelten Tumorzellabtötung bei PDAC

• Antragsteller: Dr. Abdallah Gaballa
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 563407570

Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (englisch, pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) bleibt mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 11 % eine große Herausforderung in der Onkologie. Trotz des Erfolgs der Immuntherapie bei vielen soliden Tumoren hat das PDAC eine bemerkenswerte Resistenz gegenüber den derzeitigen Ansätzen, einschließlich der Immun-Checkpoint-Blockade (ICB), gezeigt. Unsere früheren Arbeiten haben jedoch gezeigt, dass die Deletion des Transkriptions-ElongationsfaktorPAF1c die Expression von MHC-Klasse-I-Genen in PDAC-Zellen signifikant erhöht, was ihre Erkennung und Abtötung durch T-Zellen verbessert und zu einem signifikanten Überlebensvorteil bei Mäusen mit PDAC führt. Darüber hinaus haben frühere Arbeiten aus dem Labor meines Gastgebers (Saur) gezeigt, dass die kombinierte Behandlung mit dem MEK-Inhibitor Trametinib und dem Multi-Kinase-Inhibitor Nintedanib bei hochaggressivem mesenchymalem PDAC sehr wirksam ist und dass diese Wirkung von der Infiltration zytotoxischer und Effektor-T-Zellen abhängt. Die zunehmende Evidenz unterstreicht somit die Bedeutung der T-Zell-vermittelten Zytotoxizität bei PDAC. Die immunologische Mikroumgebung (TiME) von PDAC-Tumoren ist sehr heterogen, wobei verschiedene Subtypen eine einzigartige Infiltration verschiedener Immunzellpopulationen und unterschiedliche Reaktionen auf dieselbe Behandlung zeigen. Mein Gastlabor (Saur) hat die TiME-Profile bei menschlichen PDAC-Patienten und in PDAC-Modellen von Mäusen systematisch analysiert und charakterisiert und dabei verschiedene Immunzellzusammensetzungen aufgedeckt, die die Heterogenität des menschlichen PDAC genau rekapitulieren. Diese einzigartigen Ressourcen ermöglichen es uns zum ersten Mal, Immunevasions-Mechanismen von PDAC-Subtypen zu untersuchen. Mit dem vorgeschlagenen Projekt wollen wir die T-Zell-vermittelte Zytotoxizität bei PDAC durch zwei verschiedene Ziele verbessern. Ziel 1: Durchführung eines umfassenden genomweiten CRISPR-Knockout-Screens in PDAC-Zelllinien, die verschiedene TiME-Subtypen repräsentieren, zur Identifizierung von Genen, die die T-Zell-vermittelte Zytotoxizität in vitro verstärken oder hemmen. Gefolgt von einem gezielten in vivo CRISPR-Screening der besten Treffer mit anschließender Validierung und Aufklärung des Wirkmechanismus. Ziel 2: Validierung und Charakterisierung der Rolle und Wirkungsweise von Gpaa1 und Otulin (identifizierte Treffer eines gezielten in vivo CRISPR-Screens) bei der Tumorimmunevasion von PDAC. Durch die systematische Untersuchung der PDAC-zellintrinsischen Faktoren, die die T-Zell-vermittelte Abtötung in verschiedenen PDAC-Subtypen modulieren, hoffen wir, wirksamere, personalisierte immuntherapeutische Strategien für diese schwierige Krebsart zu entwickeln. Die Ergebnisse dieser Studie könnten unser Verständnis der PDAC-Biologie erheblich verbessern und zur Entwicklung innovativer Behandlungsansätze beitragen, welche die Therapie-Ergebnisse für PDAC-Patienten verbessern könnten.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle