Das katecholaminerge System des Locus Coeruleus als modularer Regulator der Gehirnnetzwerkdynamik und allgemeinen Physiologie

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Emilie Macé; Professor Dr. Jörn Simon Wiegert
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537609931

Der Locus Coeruleus (LC) ist ein kleiner Hirnstammkern mit weitreichenden Projektionen die das gesamte Gehirn innervieren. DE LC moduliert kognitive und physiologische Prozesse wie Aufmerksamkeit, Lernen, Erregung und autonome Regulation der Körperfunktion. LC-Neurone setzen hauptsächlich Noradrenalin (NA) frei, können aber auch andere Neurotransmitter wie Dopamin (DA) mit-freisetzen, die über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) in Zielregionen die Gehirnaktivität beeinflussen. Während der LC traditionell als Hauptregulator für allgemeine Wachheit und Erregtheit angesehen wurde, wird mittlerweile angenommen, dass er modular wirkt und spezifische Effekte in verschiedenen Hirnregionen hervorruft. In diesem Projekt möchten wir untersuchen, ob LC-Neurone je nach Zielregion unterschiedliche physiologische und molekulare Eigenschaften aufweisen und dadurch spezifische lokale Effekte auf die Funktion von Neuronen, Gliazellen und Blutgefäße ausüben oder ob diese Effekte durch regionale Unterschiede in der GPCR-Expression und Dynamik der Neurotransmitteraufnahme bestimmt werden. Mithilfe modernster Methoden – einschließlich projektionsspezifischer Optogenetik, fortschrittlicher genetisch kodierter fluoreszierender Katecholamin-Sensoren, funktioneller Ultraschallbildgebung, Zwei-Photonen-Mikroskopie und Faserphotometrie in Kombination mit pharmakologischen Interventionen – werden wir diese Mechanismen im gesamten Gehirn untersuchen, wobei der Fokus auf dem dorsalen Hippocampus (dHC), dem medialen präfrontalen Kortex und dem Thalamus liegt. Zunächst werden wir LC-Neurone, die spezifisch zu bestimmten Projektionen gehören, auf molekularer und funktionaler Ebene charakterisieren. Anschließend untersuchen wir, wie diese Neurone NA- und DA-vermittelte Modulation in ihren Zielregionen steuern. Darüber hinaus analysieren wir, wie NA Astrozyten und die Durchblutung direkt beeinflusst, um deren Einfluss auf lokale Gehirnaktivität zu entschlüsseln. Mithilfe der Zwei-Photonen-Bildgebung konzentrieren wir uns auf den dHC, um diese Effekte mit hoher räumlicher Auflösung zu visualisieren und ihre Auswirkungen auf das Verhalten zu untersuchen. Schließlich analysieren wir den Einfluss projektionsspezifischer LC-Neurone auf die sympathische Herzregulation. Durch die Entschlüsselung des Zusammenspiels von Neurotransmitterfreisetzung und GPCR-Aktivierung soll dieses Forschungsprojekt aufklären, wie der LC eine projektionsspezifische, modulare Kontrolle der Gehirnfunktion erreicht. Wir wollen somit unser Verständnis der neuromodulatorischen Mechanismen erweitern, die Gehirnsignale mit physiologischen Zuständen wie Wachheit und Erregtheit verknüpfen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5807: Dynamische Integration von GPCR-Signalwegen zur Steuerung von Organfunktion und Tierverhalten