Die Rolle von neuronspezifischen Transkriptionsfaktoren und generellen epigenetischen Regulatoren bei der der Induktion und Aufrechterhaltung neuronaler Identität

• Antragsteller: Dr. Moritz Mall
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 563470499

Neueste Studien haben hervorgehoben, dass für die Aufrechterhaltung einer stabilen neuronalen Zellidentität nicht nur Genaktivierung, sondern auch Genrepression entscheidend sind. Während sogenannte Terminale Selektoren und ihre Interaktion mit epigenetischen Ko-Aktivatoren bereits gut untersucht sind, ist bisher wenig darüber bekannt, wie transkriptionelle Repressoren gemeinsam mit repressiven epigenetischen Faktoren unerwünschte Genprogramme ein Leben lang im Zaum halten. Entgegen der lange vertretenen Vorstellung einer dauerhaften epigenetischen Stilllegung zeigen neuere Studien, dass es kontinuierliche, aktive Repression benötigt, um die neuronale Zellidentität und Funktion auch nach abgeschlossener Differenzierung zu bewahren. Altersbedingte Veränderungen in der neuronalen Genexpression wurden mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht, was darauf hindeutet, dass die Stabilität epigenetischer Repression über die Lebensspanne hinweg nachlassen kann. Unsere Ergebnisse zeigen, dass MYT1L – ein neuronspezifischer, mit Hirnerkrankungen assoziierter Repressor – mit Chromatin-Regulatoren wie LSD1 und HDAC interagiert und für den Erhalt der neuronalen Identität und Funktion in reifen Neuronen in vivo notwendig ist. Diese Interaktionen könnten entscheidend dafür sein, nicht-neuronale oder progenitorähnliche Programme dauerhaft auszuschalten und so die neuronale Zellidentität über die gesamte Lebensspanne zu sichern. Durch die Untersuchung der Rolle repressorischer epigenetischer Komplexe in sich entwickelnden und gereiften, langlebigen Neuronen – vermittelt durch neuronspezifische Transkriptionsfaktoren – wollen wir untersuchen, ob aktive Repression tatsächlich erforderlich ist, um unerwünschte Plastizität zu verhindern und die neuronale Zellidentität zu erhalten. Dies liefert zudem allgemeine Einblicke in die Stabilität von Zellschicksalen und die Rolle aktiver Repression in diesem Prozess. Um diese Fragestellungen zu klären, werden wir induzierte humane Neuronen und in vivo-Mausmodelle nutzen, in denen MYT1L durch neuronspezifische, zeitlich gesteuerte Cre-Deletion entfernt wird. Indem wir MYT1L und seine epigenetischen Interaktionspartner in verschiedenen Stadien der neuronalen Differenzierung und Reifung manipulieren, wollen wir verstehen, wie diese Faktoren zusammenwirken, um den Verlust des Zellschicksals zu verhindern. Wir haben drei sich ergänzende Ziele definiert um entscheidende Fortschritte beim Verständnis aktiver epigenetischer Repression in Neuronen erzielen können. Dieses Vorhaben steht im Einklang mit den Zielen des Schwerpunktprogramms EPIADAPT.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2502: EPIADAPT: Epigenomische Adaptationen des sich entwickelnden neuralen Chromatins