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Projekt
Allel-spezifische epigenetische Regulation durch Zfp57 bei der Kontrolle neuronaler Identität und Funktion während der neuronalen Differenzierung
Antragstellerin
Dr. Sara Zocher
Fachliche Zuordnung
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 563470531
Die Bildung neuer Nervenzellen von neuronalen Stammzellen ist wichtig für die Gehirnentwicklung. Während der neuronalen Differenzierung müssen Stammzell-typische molekulare Programme herunterreguliert und gleichzeitig Nervenzell-spezifische Genexpressionsprogramme hochreguliert werden. Die epigenetischen Mechanismen, die diese kritischen Zelltyp-Veränderungen kontrollieren, sind noch unzureichend verstanden. Meine vorherigen Studien offenbarten eine wichtige Rolle der DNA Methylierung bei der Generierung neuronaler Identität und Funktion während der Neurogenese im Hippokampus—einer einzigartigen Form der Nervenzellbildung, die lebenslange Hirnplastizität, Lernen und Gedächtnis ermöglicht. Konkret zeigte ich, dass die DNA Methylierung neuronaler Gene während der Differenzierung erforderlich ist für die Hochregulierung neuronaler Genexpressionsprogramme, für die korrekte neuronale Reifung und die funktionelle Integration neugebildeter Nervenzellen in neurale Schaltkreise. Meine fortführenden Analysen deuteten darauf hin, dass die selektive DNA Methylierung eines Allels zur Kontrolle der Gendosis während der Neurogenese beiträgt, was eine besonders präzise Hochregulierung neuronaler Genexpressionsprogramme ermöglichen könnte. Allerdings ist die Regulation Allel-spezifischer epigenetischer Prozesse während der Neurogenese sowie deren funktionelle Bedeutung für die neuronale Genexpression sowie die Generierung neuronaler Identität und Funktion noch unbekannt. Meine vorläufigen Daten legen nahe, dass der genomische Imprinting-Faktor Zfp57 möglicherweise ein Schlüsselspieler bei der Kontrolle Allel-spezifischer DNA Methylierung und Genexpression während der neuronalen Differenzierung ist. In diesem Forschungsvorhaben werde ich (i) die Dynamik der Allel-spezifischen DNA Methylierung während der Neurogenese charakterisieren und deren kausale Rolle für Genexpressions-Veränderungen im Zusammenhang mit der Neurogenese analysieren, (ii) den Mechanismus untersuchen, wie der Imprinting-Faktor Zfp57 Allel-spezifische epigenetische Veränderungen und neuronale Genexpression während der Neurogenese kontrolliert, und (iii) die Bedeutung der Zfp57-vermittelten epigenetischen Regulation für die Bildung funktionaler neuer Neuronen, einschließlich deren Anpassung an Umweltreize, darlegen. Die Ergebnisse dieses Vorhabens werden einen neuen epigenetischen Modus aufdecken, der die neuronale Differenzierung steuert, und folglich grundlegende Einblicke in die Genregulationsmechanismen liefern, welche der Kontrolle von Hirnentwicklung und –funktion zu Grunde liegen. Darüber hinaus wird dieses Projekt Einblicke in die molekulare Grundlage neurologischer Störungen mit Eltern-spezifischen Phänotypen geben und dabei helfen, Gehirnentwicklungsstörungen bei Imprinting-Erkrankungen zu erklären.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
