Ursachen und Folgen von diät-spezifischer Anorexie bei Kachexie auf Grund von Bronchialkarzinom

• Antragsteller: Stefan Kotschi
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 563492699

50-80 % aller Krebspatienten leiden unter einem Phänomen namens Kachexie, was einen unfreiwilligen Gewichtsverlust beschreibt, der unabhängig von Behandlungen, wie z.B. Chemotherapie, auftritt. Trotz der Häufigkeit und einer erhöhten Sterblichkeit gibt es keine zugelassene Behandlungsmethode. Der Gewichtsverlust kann entweder durch eine Verringerung der Nahrungsaufnahme, auch Anorexie genannt, oder durch einen erhöhten Energieverbrauch verursacht werden. Beide Mechanismen werden bei Tumorkachexie beobachtet. Die therapeutische Verwendung hochkalorischer Diäten zur Erhöhung der Energieaufnahme sind Gegenstand der Forschung. Klinische Studien haben jedoch nur begrenzten Erfolg gezeigt und Patienten verlieren trotz ausreichender Nahrungsaufnahme häufig weiter an Gewicht. Nahrungsaufnahme wird größtenteils durch neuronale Schaltkreise im Hirnstamm und Hypothalamus reguliert, frühere Arbeiten auf diesem Gebiet legen pathologische Aktivitäten in diesen Bereichen während Kachexie nahe, spezifische Mechanismen sind jedoch nicht bekannt. Kachexie kommt insbesondere häufig bei Lungenkrebs vor. Unsere Forschungsgruppe hat mit Hilfe gentechnisch modifizierter Mausmodelle Mutationen identifiziert, die Kachexie im Adenokarzinom der Lunge beschleunigen. Paradoxerweise führte hier eine hochkalorische, fettreiche Diät zu einer drastischen Reduktion der Nahrungsaufnahme und verschlimmerte den Gewichtsverlust. Im Rahmen dieses Antrags versuche ich, die Ursachen der verringerten Nahrungsaufnahme bei Tumorkachexie und die Auswirkung auf stoffwechselaktive Gewebe wie Skelettmuskeln und Fettgewebe aufzudecken. Um diese Ziele zu erreichen, sind die folgenden Experimente geplant. Zur Charakterisierung der Nahrungsaufnahme werde ich Nahrungspräferenztests durchführen, um eine spezifische Abneigung kachektischer Tiere gegen fettreiche Nahrung zu prüfen. Darüber hinaus werden in Paarfütterungsexperimente die Nahrungsaufnahme von Kontrolltieren mit der von kachektischen Tieren verglichen. Dies wird den Einfluss der Anorexie auf den Gewichtsverlust quantifizieren. Um Mechanismen der Anorexie im Gehirn zu untersuchen, werde ich mit spatial transcriptomics eine hochmoderne Methode zur räumlich aufgelösten Genexpressionsanalyse im Hirnstamm durchführen, um spezifische Neuronen zu identifizieren, deren Aktivierung Kachexie verursacht. Neben Anorexie wird der Gewichtsverlust bei Kachexie auch durch eine erhöhte Stoffwechselaktivität im (braunen) Fettgewebe oder in der Muskulatur verursacht. Ich werde Kachexie-spezifische Marker untersuchen, um die direkten Auswirkungen des Tumors auf diese Gewebe zu beschreiben. Um schließlich den Einfluss der Aktivierung des braunen Fettgewebes auf die Kachexie in unserem Modell zu testen, werde ich dieses durch Thermoneutralität inaktiveren, und den Progress der Kachexie messen. Diese Experimente werden die Ursachen und Folgen der durch eine fettreiche Diät ausgelösten Anorexie in einem Modell der Kachexie im Bronchialkarzinom aufklären.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Thales Papagiannakopoulos, Ph.D.