Funktionelle Rolle von Prothrombin-exprimierenden Zellen in der Lunge

• Antragsteller: Professor Dr. Sven Danckwardt
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie ; Anatomie und Physiologie ; Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 563561081

Die Serinprotease Thrombin ist an einer Reihe physiologischer Funktionen über die Hämostase hinaus beteiligt, darunter die Angiogenese, Embryogenese, Tumorentstehung und inflammatorische Prozesse. Kürzlich wurde Thrombin eine mögliche Schlüsselrolle bei Lungenpathologien zugeschrieben, einschließlich akuter Lungenschäden, Lungenfibrose und anderer entzündlicher (allergischer) Lungenerkrankungen. Im vaskulären Kompartment zirkulierendes Prothrombin wird in der Leber produziert. Jedoch wurde nachgewiesen, dass die Expression des Prothrombin-(F2)-Gens während der Embryogenese in einer Vielzahl anderer Gewebe auftritt. Während beträchtliche Erkenntnisse darüber gewonnen wurden, wie Thrombin seine entscheidende Funktion bei verschiedenen Pathologien ausübt, ist wenig über die (patho-)physiologischen Funktionen der extrahepatischen Prothrombinexpression bekannt. Um systematisch Organe und Zelltypen zu identifizieren, die Prothrombin exprimieren, haben wir ein neu entwickeltes konditionales transgenes Mausmodell (genannt „D-Insight“) geschaffen, bei dem die endogene Prothrombinexpression durch Luciferase-Reporter markiert ist. Unerwarteterweise haben wir mit diesem System eine signifikante Prothrombinexpression in der Lunge entdeckt. In weiteren Analysen haben wir Hinweise darauf erhalten, dass die Prothrombinexpression in der Lunge luminalen Zellpopulationen in den Atemwegen zugeordnet werden kann, einem anatomischen Ort, an dem normalerweise keine in der Leber produzierten zirkulierenden Proteine zu finden sind. Wir möchten nun systematisch die Prothrombin-exprimierenden Zellen in der Lunge untersuchen und die funktionelle Rolle der Prothrombinexpression in der Lunge entschlüsseln. Zu diesem Zweck werden wir Zellen verwenden, die aus induzierbaren Prothrombin-Knockdown-Tieren und gewebespezifischen Prothrombin-Knockout-Mäusen gewonnen wurden, und dies mit funktionellen Studien in vivo und in vitro, Omics-Ansätzen und pharmakologischen Methoden kombinieren. Das Aufdecken nicht-kanonischer Funktionen von Gerinnungskomponenten über ihre hämostatische Rolle hinaus ist zentral, um potenziell relevante neue therapeutische Ziele in weit verbreiteten Krankheitsbildern zu identifizieren. Dies könnte auch Krankheitsbilder mit hoher Morbidität und Mortalität umfassen, wie akute oder chronische Atemwegserkrankungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen