Relevanz Aktin-abhängiger Mechanismen für Kleinhirnentwicklung und Entstehung von Medulloblastomen

• Antragsteller: Professor Dr. Marco Rust; Professor Dr. Ulrich Schüller
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 563584584

Medulloblastome (MB) sind die häufigsten malignen Hirntumoren des Kindesalters. Ein Teil der MB (sog. SHH-MB) entsteht durch eine pathologische Aktivierung des Sonic Hedgehog (SHH) Signalswegs in cerebellären Körnerzellvorläufern. Das Verständnis der molekularen Mechanismen, die zur physiologischen Ausreifung dieser Vorläuferzellen führen, gilt daher als essentielle Voraussetzung für die Identifikation therapeutsicher Angriffspunkte und die Entwicklung von Medikamenten zu Behandlung von Kindern mit SHH-MB. In Vorarbeiten zu diesem Projekt haben wir am Mausmodell entdeckt, dass das Aktin-bindende Protein CAP1 (cyclase-associated protein 1) eine essentielle Rolle für die Proliferation cerebellärer Körnerzellvorläufer und damit auch für die Entwicklung des Kleinhirns als Ganzes spielt. Zugleich haben wir ein genetisches Mausmodell für SHH-MB generiert und charakterisiert, das sich für die weitere Erforschung der Biologie und Behandlung von SHH-MB nutzen lässt. In dem geplanten Projekt planen wir zunächst in vitro und in vivo Experimente an primären Zellkulturen muriner Körnerzellvorläufer und an induzierbaren konditionellen knockout (KO) Mäusen, die die Rolle von CAP1 für die Entwicklung cerebellärer Körnerzellvorläufer weiter aufklären sollen. Unter Verwendung genetisch-veränderter Mausmodelle soll hierbei insbesondere auch der MRTF-SRF (myocardin-related transcription factor-serum response factor) Signalweg induziert oder inhibiert werden, der über CAP1 gesteuert wird und in den Körnerzellvorläufern Hirn-spezifischer CAP1-KO-Mäuse gestört ist. Anschließend werden wir über einen konditionellen KO von CAP1 in dem zuvor von uns generierten SHH-MB-Mausmodell sowie über CAP1-Inaktivierung in Patienten-abgeleiteten Xenograft-Modellen für SHH-MB dessen Rolle für die Tumorentstehung aufklären. Schließlich werden wir Zelllinien menschlicher SHH-MBs sowie primärer und etablierter muriner Shh-MB-Zellen für 3D-Kulturen verwenden und in diesen die CAP1-MRTF-SRF-Signalachse inhibieren und stimulieren, um das Potenzial neuer Behandlungsmodalitäten für Kinder mit MB zu bestimmen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen