Selektive Hemmung der rRNA m6A-Methyltransferase ZCCHC4 bei hepatozellulärem Karzinom durch niedermolekulare Inhibitoren

• Antragstellerin: Dr. Ines Helen Kaltheuner
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 563607013

RNA-Methylierung, insbesondere N6-Methyladenosin (m6A), ist ein wichtiger Regulator für die Genexpression und bedeutende zelluläre Prozesse. Beim Menschen ist die m6A-Modifikation am häufigsten in mRNA zu finden, die bisher im Mittelpunkt der Forschung stand. Der größte Teil des globalen m6A-Transkriptoms wird jedoch von rRNA m6A auf den kleinen und großen ribosomalen Untereinheiten gebildet. Interessanterweise enthält die menschliche rRNA nur zwei m6A-Modifikationen, eine in der 28S rRNA Untereinheit an Position A4220, katalysiert von ZCCHC4, und in der 18S rRNA Untereinheit an Position A1832, vermittelt von METTL5. Im Gegensatz zu METTL5 hat der Verlust von ZCCHC4 Auswirkungen auf die globale Translation in menschlichen Zellen. Darüber hinaus zeigen immer mehr Daten, dass ZCCHC4 in zahlreichen menschlichen Krebsgeweben überexprimiert wird, wo es zur Tumorentstehung, Chemoresistenz und schlechten Prognose beiträgt, was das Potenzial von ZCCHC4 als neues therapeutisches Ziel hervorhebt. Bemerkenswerterweise ist METTL3, das mRNA-m6A-Enzym, die einzige RNA-m6A-Methyltransferase, für die bisher Inhibitoren entwickelt wurden, von denen einer in klinische Phase-1-Studien eingetreten ist. Um das therapeutische Potenzial von ZCCHC4 weiter zu untersuchen, möchte ich einen niedermolekularen Inhibitor für ZCCHC4 entwickeln. Diverse biochemische, biophysikalische und zelluläre Assays sind bereits vorhanden und bieten die ideale Grundlage für das Screening und die Validierung potenzieller Inhibitoren. Das Screening wird sich gezielt auf Bibliotheken von strukturell verwandten DNA-Methyltransferasen konzentrieren. Nach der Validierung und Optimierung werden die Inhibitoren auf ihre Potenz und Selektivität getestet. Falls erforderlich, werden kovalente Inhibitoren oder Proteolysis-Targeting-Chimaras (PROTACs) entwickelt, die schließlich zu potenten und selektiven ZCCHC4-Inhibitoren führen werden. Zweitens werde ich das therapeutische Potenzial von ZCCHC4-Inhibitoren und mögliche positive Auswirkungen auf die Chemotherapieresistenz in einer Zelllinie des hepatozellulären Karzinoms sowie in anderen Krebszelllinien untersuchen. Dies wird dazu beitragen, Krebsarten zu identifizieren, die von der therapeutischen Inhibition von ZCCHC4 profitieren könnten. Dieses Projekt bietet nicht nur die einmalige Gelegenheit, den ersten rRNA m6A-Inhibitor seiner Klasse zu entwickeln, sondern kommt genau zur rechten Zeit, da immer mehr Daten die onkogene Relevanz von RNA m6A-Enzymen, wie ZCCHC4, unterstreichen, was darauf hindeutet, dass Inhibitoren für diese Familienmitglieder bald in den Mittelpunkt der therapeutischen Forschung rücken werden. Durch die Kombination von Inhibitorentwicklung und Funktionsanalyse in Krebszellen soll dieses Projekt ZCCHC4 als vielversprechendes therapeutisches Ziel in der Krebsbehandlung validieren und einen weiteren Beitrag zu den bisher weniger gut untersuchten Mechanismen der epitranskriptomischen Regulation bei Krebs leisten.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. Yang Shi