Trans-ethnische Charakterisierung der PKD2 founder Variante p.Arg803* zur Untersuchung der variablen Organbeteiligung bei ADPKD

• Antragsteller: Professor Dr. Jan Halbritter; Dr. Michael Kaminski
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 563665589

Die autosomal-dominante polyzystische Nierenkrankheit (ADPKD) ist eine häufige und systemische genetische Erkrankung die meist durch Sequenzveränderungen in den Genen PKD1 oder PKD2 verursacht wird und zu Nierenversagen zwischen der 4. und 9. Lebensdekade führt. Neben der Variabilität bezüglich des Nierenüberlebens besteht eine große Heterogenität in Bezug auf die beiden wichtigsten extra-renalen Organbeteiligungen: i) Polyzystische Leberkrankheit (PLD) und ii) intrakranielle Aneurysmen (ICA). Da aktuelle Genotyp-Phänotyp Korrelationen die massive Krankheitsvariabilität nur unzureichend erklären möchten wir genetische Merkmale identifizieren, die als frühe Marker der renalen und extra-renalen Krankheitsschwere dienen könnten und eine verbesserte Prognoseeinschätzung und mögliche Intervention erlauben würden. Die kürzliche Entdeckung der PKD2-founder Variante (p.Arg803*), die für 18% (N=350) der registrierten PKD2-Fälle in Taiwan verantwortlich ist hat uns dazu veranlasst, erfolgreich weitere betroffene Träger außerhalb zu rekrutieren (N=140). Da diese einmalige Situation einer größeren ADPKD Studien-Population mit der identischen diagnostischen Keimbahnvariante die Entdeckung von genetischen Keimbahnmodifikatoren erheblich erleichtert, arbeiten wir mit dem Nationalen PKD Consortium in Taiwan zusammen. Im Detail schlagen wir die folgenden drei spezifischen Ziele vor: i) Systematische Untersuchung der Häufigkeit der PKD2-p.Arg803* Variante in europäischen ADPKD-Kohorten mit dem Ziel der Erweiterung der bestehenden Studienpopulation zum trans-ethnischen Vergleich von prädefinierten klinischen Nieren-, Leber- und ZNS (ICA) Endpunkten. ii) Bestimmung der Anwesenheit von spezifischen genetischen (e.g. PRKCSH) oder Umwelt- (e.g. BMI) Modifikatoren in betroffenen Trägern mit der PKD2-p.Arg803* Variante, um deren Einfluss auf die klinischen Nieren-, Leber- und ZNS (ICA) Endpunkte zu untersuchen. iii) Untersuchung von Signalwegsveränderungen in Zellkulturmodellen und Analyse von Phänotyp und Transkriptom von Nierenorganoiden auf Einzelzellebene. Diese werden durch Differenzierung genetisch modifizierter induzierter pluripotenter Stammzellen gewonnen, um den Effekt der PKD2-p.Arg803* Variante ohne und mit einem genetischen Modifikator, wie der PKD1-p.Ile3167Phe Variante, zu untersuchen. Durch die erfolgreiche Umsetzung der genannten Ziele erstellen wir eine wertvolle Ressource und tragen dazu bei, die technischen Hindernisse der systematischen und ganzheitlichen Untersuchung von genetischen und umweltbedingten Einflussfaktoren der ADPKD zu überwinden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen