Die molekularen Mechanismen der T-Zell-Infiltration und –Aktivierung im ZNS während der akuten Entzündung

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Naoto Kawakami
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 564207229

Das zentrale Nervensystem (ZNS) ist ein immunprivilegiertes Organ, das vom peripheren Immunsystem separiert ist. Dennoch können Immunzellen in das ZNS eindringen und lokale Entzündungen auslösen, wie sie typischerweise bei Patienten mit Multipler Sklerose (MS) beobachtet werden. MS ist eine Autoimmunerkrankung und es verdichten sich die Hinweise darauf, dass autoreaktive CD4+ T-Zellen eine entscheidende Rolle in ihrer Pathogenese spielen. Unsere Forschungsgruppe untersucht, wie diese autoreaktiven T-Zellen Entzündungen im ZNS auslösen. Hierfür nutzen wir die Experimentelle Autoimmune Enzephalomyelitis (EAE), ein Tiermodell für MS. Wir haben die Infiltration und Aktivierung autoreaktiver T-Zellen im ZNS mithilfe intravitaler Bildgebung visualisiert und ein genomweites CRISPR-Screening verwendet, um die wesentlichen Moleküle zu ermitteln, die für den initialen Schritt der Läsionsbildung, nämlich die Infiltration autoreaktiver T-Zellen in das ZNS, erforderlich sind. Damit sich entzündliche ZNS-Läsionen bilden und ausbreiten können, bedarf es nach der anfänglichen Infiltration durch vorantreibende, MBP-spezifische T-Zellen, die hauptsächlich in die Meningen gelangen, i) der Infiltration weiterer autoreaktiver T-Zellen in das ZNS-Parenchym, ii) dem Einbruch einer sekundären Welle von T-Zellen über die kompromittierte Blut-Hirn-Schranke und iii) der lokalen Aktivierung autoreaktiver T-Zellen. Wir möchten unsere CRISPR-Screening-Methode nutzen, um die Moleküle zu identifizieren, die diese Prozesse regulieren, und so den Weg von den initialen Stellen der T-Zell-Infiltration zu entzündlichen ZNS-Läsionen besser zu verstehen. Wir glauben, dass dieser unvoreingenommene Ansatz zu neuen Erkenntnissen führen wird, da er es uns beispielsweise ermöglicht, gemeinsame und stadienspezifische Regulatoren der T-Zell-Infiltration aufzudecken und potenzielle ZNS-spezifische Regulatoren der T-Zell-Aktivierung zu identifizieren. Unsere Studie wird somit nicht nur ein umfassendes Verständnis der molekularen Regulation der Bildung von ZNS-Läsionen liefern, sondern auch neue therapeutische Ziele identifizieren können, die ihre Wirkung in den verschiedenen Stadien der ZNS-Entzündung entfalten können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Arek Kendirli, Ph.D.