UNCODE - Aufdeckung neuer Clostridien-Genfunktionen durch Off-Target-Wirkungen von Medikamenten

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Lisa Maier; Professor Dr. Stephan A. Sieber
• Fachliche Zuordnung: Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 564241213

Viele Arzneimittel beeinträchtigen unbeabsichtigt die Zusammensetzung des menschlichen Mikrobioms, indem sie das Wachstum spezifischer Bakterienarten direkt hemmen. Die molekularen Mechanismen hinter diesen Effekten sind jedoch noch nicht gut verstanden, was vor allem auf die Limitationen traditioneller bakterieller Modellorganismen zurückzuführen ist, die viele diese Interaktionen nicht adäquat nachbilden können. Ziel dieses Projekts ist es, die Off-Target-Effekte von Arzneimitteln zu nutzen, um neue zelluläre Prozesse in Nicht-Modell Darmbakterien zu entdecken. Dies soll durch die Kombination unserer Expertise in den Bereichen Arzneimittel-Mikrobiom-Interaktionen und chemische Biologie erreicht werden. Im Fokus stehen Medikamente, die das Nervensystem beeinflussen, wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) wie Fluoxetin, die die Fitness von Darmbakterien des Phylums Bacillota signifikant beeinflussen. Als Modellorganismus haben wir Clostridium sporogenes gewählt, ein grampositives, sporenbildendes, anaerobes Bakterium mit einer begrenzten Genomannotation, dessen Wachstum stark durch SSRIs gehemmt wird. Erste Arbeiten mit Affinitäts-basiertem Protein-Profiling haben zwei potenzielle Interaktionspartner für Fluoxetin in C. sporogenes identifiziert: eine P-Typ Ca²⁺-ATPase und eine kupferhaltige Amin-Oxidase, von denen wir annehmen, dass sie entscheidend für das Wachstum des Bakteriums sind. Diese Interaktionspartner werden wir durch loss-of-function-Studien in Knockout-Stämmen und rekombinante Expressionsassays validieren, wobei wir verschiedene funktionelle und enzymatische Tests durchführen. Darüber hinaus werden wir genetische Screenings mit transposonbasierten Bibliotheken sowie Proteom-Analysen einsetzen, um genomweite Prozesse und Signalwege zu identifizieren, die durch Fluoxetin beeinflusst werden. Dieser Ansatz wird Schlüsselfaktoren aufdecken, die die Reaktion von C. sporogenes auf SSRIs bestimmen und uns Einblicke in die Mechanismen geben, die die bakterielle Fitness und Lebensweise beeinflussen. Schließlich werden wir untersuchen, ob diese identifizierten Mechanismen auch auf andere SSRIs und Darmbakterienarten übertragbar sind. Diese Aufgabe wird sowohl von den Datensätzen, Ressourcen und genomweiten genetischen Werkzeugen profitieren, die innerhalb des SPP 2474 Konsortiums entwickelt werden, als auch entscheidend zu dessen Erfolg beitragen. Insbesondere werden Synergien mit anderen SPP-Projekten geschaffen, die sich auf kleine bioaktive Moleküle und deren Wechselwirkungen mit Darmbakterien konzentrieren, sowie mit Projekten, die Mitglieder des Phylums Bacillota erforschen. Letztlich wird diese Forschung wertvolle Einblicke in spezifische und allgemeine Arzneimittelreaktionen im Mikrobiom bieten und dazu beitragen, die Genfunktionen zu entschlüsseln, die die Auswirkungen der Medikamenten-Exposition auf das Darmmikrobiom erklären.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2474: Entschlüsselung neuer Genfunktionen im menschlichen Darmmikrobiom
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Kooperationspartner: Professor Rob Finn