Interorgan-Kommunikation zwischen eisenarmem Skelettmuskel und Herzinsuffizienz

• Antragstellerin: Bo Mee Chung, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Biochemie und Physiologie der Tiere
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 564318588

Eisenmangel (ID) ist eine häufige Komorbidität bei Herzinsuffizienz (HF). Systemischer ID stört den Energiestoffwechsel in der Skelettmuskulatur und verschlimmert deren Dysfunktion. Muskelabbau und eingeschränkte Muskelfunktion sind bei HF-Patienten häufig und unabhängige Prädiktoren für die Mortalität. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass HF die Eisenhomöostase der Skelettmuskulatur beeinträchtigt. Wir stellen daher die Hypothese auf, dass eine kritische Wechselwirkung zwischen Herz und Skelettmuskulatur bei HF besteht. Um die bidirektionale Beziehung zwischen ID in der Skelettmuskulatur und dem Herzen zu untersuchen, generierten wir ein Mausmodell mit skelettmuskel-spezifischem ID durch gezieltes Ausschalten der Eisenregulationsproteine 1 und 2 (Irp1/2) mittels Cre-loxP-System (Skm-Irp1/2 KO). Diese Mäuse zeigten eine beeinträchtigte Anpassung an transversale Aortenverengung (TAC)-induzierte Druckbelastung sowie schlechtere Herzfunktion und geringere Überlebensraten innerhalb von drei Tagen nach der TAC-Operation. Histologische Analysen ergaben erhöhte Apoptose und Fibrose im Herzen. Eine Metabolomik-Analyse zeigte deutlich reduzierte Herz-Acetylcholinspiegel bei Skm-Irp1/2 KO-Mäusen unter Sham- und TAC-Bedingungen. Weitere Studien zielen darauf ab, die Ursachen für die reduzierten Acetylcholinspiegel im Herzen der Skm-Irp1/2 KO-Mäuse zu klären und deren Rolle bei der beeinträchtigten Anpassung an Druckbelastung zu untersuchen. Zunächst wird der kardiale Phänotyp dieser Mäuse nach TAC detaillierter charakterisiert, wobei ermittelt wird, welche Herz-Zelltypen besonders betroffen sind. Zur Untersuchung der Regulation der Herz-Acetylcholinspiegel analysieren wir sowohl das autonome Nervensystem als auch das nicht-neuronale cholinerge System des Herzens in diesem Modell. Um die schützende Rolle von Acetylcholin im Herzen unter Druckbelastung zu erforschen, werden wir die Herz-Acetylcholinspiegel mithilfe adeno-assoziierter Viren modulieren und prüfen, ob dies die Anpassung an Druckbelastung verbessert. Relevante Signalwege werden mittels ex vivo- und in vitro-Modellen, wie Herzgewebeschnitten und isolierten Kardiomyozyten, untersucht. Mithilfe der Plasmaproteomik identifizieren wir Myokine – Signalproteine der Skelettmuskulatur –, die Herz-Acetylcholinspiegel regulieren oder unabhängig die kardialen Symptome verschlechtern könnten. Diese Myokine werden auch im menschlichen Plasma untersucht, um mögliche Korrelationen mit dem Eisenstatus der Skelettmuskulatur und kardialen Symptomen bei HF-Patienten zu analysieren. Das Projekt soll die interorganische Kommunikation zwischen eisenmangelnder Skelettmuskulatur und dem Herzen verifizieren. Es könnte neue diagnostische Standards zur Erkennung von ID in der Skelettmuskulatur etablieren und präklinische Daten zur therapeutischen Nutzung von Acetylcholin und seinen Regulatoren bei kardiovaskulären Erkrankungen liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen