Funktionelle Anpassung von Phocaeicola vulgatus als Reaktion auf Stoffwechselschäden und chronische Entzündungen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Dirk Haller; Professorin Dr. Melanie Schirmer
• Fachliche Zuordnung: Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 564323824

Die Mikrobiota im Darm spielt eine wichtige Rolle für die Gesundheit des Menschen und Spezies der Gattungen Bacteroides und Phocaeicola sind relevante Vertreter dieser komplexen Bakteriengemeinschaft. P. vulgatus wird als Pathobiont bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) hervorgehoben, wobei die genetische Vielfalt und Funktionalität krankheitsrelevanter Stämme sowie die Mechanismen der Mikroben-Wirt-Interaktion weitestgehend unklar sind. Wir stellen die Hypothese auf, dass die genomische Plastizität und metabolische Flexibilität von P. vulgatus einen funktionell relevanten Beitrag in der Pathogenese von chronischen Entzündungsprozessen im Darm leistet. In diesem Antrag wollen wir spezifische Zielgene von P. vulgatus identifizieren, die für die Anpassung dieser mikrobiell-metabolischen Kreisläufe erforderlich sind. Wir werden humane und murine Stämme isolieren und ihre genomischen, transkriptionellen und metabolischen Reaktionen auf Milieuveränderungen im Darm während chronischer Entzündungen in vitro und in vivo charakterisieren. Die Stämme werden in vitro Umweltstressoren, wie z. B. oxidativen und nitrosativen Stressoren, ausgesetzt - zunächst allein und dann in minimalen synthetischen Konsortien. In diesem reduktionistischen Ansatz werden Erkenntnisse über die Anpassungsmechanismen von P. vulgatus im Darmmilieu gewonnen und darüber hinaus, wie diese durch Mikroben-Mikroben-Interaktionen beeinflusst werden. Um die Auswirkungen der Anpassung von P. vulgatus auf die Interaktionen zwischen Wirt und Mikroben weiter zu erforschen, werden wir unsere neu entwickelten Mausmodelle mit CED-relavanten Stoffwechselschäden im Darmepithel (Hsp60Δ/ΔIEC) und chronischer Entzündungen (Hsp60Δ/ΔIEC;Il10-/- Mäuse) mit ausgewählten P. vulgatus-Stämmen allein oder in Kombination mit synthetischen Konsortien besiedeln. Schließlich werden die vielversprechendsten Zielgene in vitro und in vivo mit gepoolten Transposon-Bibliotheken und Einzelmutanten validiert. Diese experimentellen Ansätze erlauben uns, Anpassungsmechanismen und funktionell relevante Gene von P. vulgatus im Zusammenhang mit Veränderungen im Darmmilieu unter chronischen Entzündungsbedingungen und deren Auswirkungen auf die Mikroben-Wirt-Interaktion zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2474: Entschlüsselung neuer Genfunktionen im menschlichen Darmmikrobiom