Mechanismen der Interferon-Induktion in der Haut und ihre Rolle für die Pathophysiologie des kutanen Lupus erythematodes
Final Report Abstract
Im Rahmen des hier geförderten Projekts konnten wichtige Fragestellungen hinsichtlich der Pathogenese des kutanen Lupus erythematodes (CLE) geklärt werden, neue in-vitro- und in-vivo-Modelle für funktionelle Untersuchungen der Erkrankung entwickelt und innovative Ansatzpunkte für therapeutische Interventionen gefunden werden. Wir konnten in unseren Arbeiten zeigen, dass die Hautläsionen des CLE durch eine chronische Aktivierung des angeborenen Immunsystems charakterisiert sind. Hierbei haben wir erstmalig überaktivierte Pathways der TLR-unabhängigen, zytosolischen PRR-Erkennung als treibende Faktoren der Erkrankung identifizieren können. Wir haben verschiedene Modellsysteme entwickelt, um diesen Entzündungstyp untersuchen zu können, zunächst in vitro in der Zellkultur (NHEK/HaCaT) und danach im 3D-Epidermis-Modell (epiCS). Für die in-vivo-Versuche haben wir basierend auf den TREX1-/- Mäusen ein neues UV-induzierbares CLE-Mausmodell etabliert6. Diese für die zytosolische DNAse TREX1 defizienten Mäuse entwickeln (ähnlich wie CLE-Patienten) nach UV-Stimulation Hautläsionen mit einer CLE-typischen Interface-Dermatitis. Zum einen konnten wir zeigen, dass endogene DNA-Motive eine CLE-artige Entzündung auslösen können, zum anderen steht uns damit ein verlässliches Modell zur Untersuchung neuer therapeutischer Prinzipien zur Verfügung. Wir konnten die in-vitro-Systeme schon für die Untersuchung zweier neuer zielgerichteter Therapiestrategien verwenden (pSyk- bzw. JAK-Inhibition). Weiterführende in-vivo Untersuchungen im TREX1-/- Mausmodell sind in Planung. Besonders hervorzuheben ist die Aufklärung eines zentralen Mechanismus der Autoamplifikation des CLE in der Hautläsion selber: endogene Nukleinsäuren (eNA), die bei der LE-typischen zytotoxischen anti-epithelialen Entzündung freigesetzt werden, aktivieren die Expression Typ-I/III-assoziierter Chemokine in läsionalen Keratinozyten. In Folge werden v.a. über die CXCL10/CXCR3-Achse weitere antiepidermale Effektorzellen in die Haut rekrutiert, die Interface-Dermatitis befeuert und weitere eNA freigesetzt. UV-Licht kann über die Bildung immunogener 8-OHG-Motive sowie die Translokation von DNA-Motiven diese Entzündung verstärken, was die Photosensibilität von CLE-Patienten erklärten könnte. Das Verständnis dieses läsionalen Autoamplifikations-Mechanismus bietet Pathogenese-orientierte Ansätze für neue Therapien mit Kinase-Inhibitoren, die gezielt in die identifizierten Pathways eingreifen können.
Publications
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