Rolle der Anaphylatoxinrezeptoren bei Glomerulonephritis in Menschen und Mäusen

• Antragstellerin: Dr. Leonie Dreher
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 564421383

Das Komplementsystem, schützt als zentraler Bestandteil der angeborenen Immunität nicht nur vor Krankheitserregern, sondern spielt auch eine Schlüsselrolle im erworbenen Immunsystem, im Zellmetabolismus und bei der Gewebshomöostase. Die Anaphylatoxine C3a, C5a und ihre Rezeptoren C3aR, C5aR1 und C5aR2 sind bei diesen Funktionen von zentraler Bedeutung. Das wachsende Repertoire neuer Therapeutika im Bereich des Komplementsystems hat das wissenschaftliche und klinische Interesse, insbesondere bei Nierenerkrankungen, erheblich gesteigert. In diesem Projekt soll die Rolle der Anaphylatoxine und ihrer Rezeptoren bei nephritischer und nephrotischer Glomerulonephritis untersucht werden, um neue, personalisierte Therapieoptionen zu entwickeln. Für die ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV) wurde kürzlich der C5aR1-Inhibitor Avacopan zugelassen. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen und die potentiell synergistischen Effekte einer kombinierten Blockade mehrerer Komplementrezeptoren sind jedoch bislang unzureichend verstanden. Wir werden die Lokalisation und Expression der Anaphylatoxinrezeptoren in humanen Nierenbiopsien mittels Einzelzell-Analysen, Immunhistochemie und RNAScope untersuchen. Ersten Daten zeigen eine Hochregulation der Transkription und Translation von C3aR und C5aR1 in Nierenbiopsien von AAV-Patient:innen. Anschließend wird im Mausmodell der nephrotoxischen Nephritis der additive Effekt einer kombinierten C3aR/C5aR1 und C5aR1/C5aR2-Defizienz analysiert. Vorarbeiten zeigen, dass die Doppel-Defizienz von C3aR/C5aR1 die glomeruläre Schädigung reduziert, die Albuminurie senkt und das Gleichgewicht zwischen proinflammatorischen Th17-Zellen und antiinflammatorischen regulatorischer T Zellen (Tregs) zugunsten der Tregs verschiebt. Auch bei der membranösen Glomerulonephritis, der häufigsten Form nephrotischer Glomerulonephritiden im Erwachsenenalter, gibt es klare Hinweise auf eine Beteiligung des Komplementsystems. Unsere Hypothese lautet, dass die Rezeptoren C3aR und C5aR1 zur Pathogenese beitragen und deren Hemmung protektiv wirkt. Wir werden die Lokalisation und Expression der Rezeptoren im humanen Gewebe analysieren und den Einfluss von Knockouts auf die Krankheitsentstehung und -progression im aktiven THSD7A Mausmodell untersuchen. Dabei wird geklärt werden, ob protektive Effekte durch Rezeptoren auf infiltrierenden oder auf residenten Nierenzellen vermittelt werden. Erste Ergebnisse zeigen eine reduzierte Albuminurie in C3aR-Knockout-Mäusen. Ziel des Projekts ist es, durch Untersuchungen in humanem Nierengewebe und präklinischen Mausmodellen ein tieferes Verständnis der Rolle des Komplementsystems in der Pathophysiologie von Glomerulonephritiden zu erlangen und neue pharmakologische Zielstrukturen zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen