Detailseite
Projekt
KI-basierte Identifizierung und Funktionelle Charakterisierung von Naturstoffen aus dem Humanen Darmmikrobiom
Fachliche Zuordnung
Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 564428762
Unsere Gesundheit und die Entstehung von Krankheiten werden von unserem Darmmikrobiom beeinflusst. Erkrankungen des Magen-Darm-Trakt sowie entfernter Organen stehen in Zusammenhang mit der veränderten Zusammensetzung des Darmikrobioms. Die Naturstoffe (NP), die diese Effekte vermitteln, sind weitgehend unbekannt. Genome Mining stellt einen vielversprechenden Ansatz dar, um neuartige NP aus Darmbakterien zu identifizieren. Dabei werden bakterielle Genome auf das Vorhandensein von NP-Biosynthese-Genclustern (BGCs) analysiert. Existierende Algorithmen eignen sich besonders, um BGC für Fliessband-artige Biosynthesewege zu identifizieren, die für große, das NP-Grundgerüst-bildenden Enzymkomplexe kodieren. Die NP-Biosynthese mittels dieser Wege ist energieintensiv und möglicherweise nicht optimal für den anaeroben Lebensstil von Darmbakterien. Kleine BGC, die an der Biosynthese von Alkaloiden, ribosomal synthetisierten und post-translational modifizierten Peptiden (RiPP) und Terpenen beteiligt sind, bleiben oft unentdeckt, da sie keine NP-Gerüst-bildenden Enzyme kodieren, die innerhalb der jeweiligen NP-Klasse konserviert sind. Wir wollen die „biosynthetische Dunkle Materie“ des Darmmikrobioms kartieren. Dazu werden wir einen KI-basierten Algorithmus adaptieren, um die bakteriellen Genome des Darmmikrobioms auf ihr vollständiges biosynthetisches Potenzial zu untersuchen, mit einem Schwerpunkt auf synthetischen Konsortien, die im Zuge von SPP2474 untersucht werden. Unser Algorithmus identifiziert NP-BGC durch die Erkennung von Genen, die NP-Gerüst-modifizierende Enzyme kodieren, sowie durch die Vorhersage ihrer Substratspezifität. Diese Strategie komplementiert bestehende Genome-Mining-Ansätze und ermöglicht die Identifizierung von BGC, die von existierenden Tools übersehen werden. Wir werden Alkaloid-, RiPP- und Terpen-BGC von Schlüsselmitgliedern des menschlichen Darmmikrobioms priorisieren, die für das SPP2474-Konsortium relevant sind. Die BGC werden funktionell in ihren natürlichen Produzenten oder durch heterologe Expression untersucht, gefolgt von der strukturellen Charakterisierung der zugehörigen NP. Ein breites Spektrum an Bioaktivitätstests wird eingesetzt, um die Funktionen der NP zu identifizieren. Diese beinhalten bakterielle Interaktionsassays, Assays zur Untersuchung der Dynamik synthetischer Gemeinschaften und in vitro-Tests mit eukaryotischen Zelllinien. Letztere bewerten die Auswirkungen der identifizierten NP auf die Darmfunktion, Immunantworten, den Stoffwechsel und das Nervensystem des Wirts. Zusammenfassend nutzen wir einen KI-basierten Algorithmus, um mit dem Darmmikrobiom assoziierte NP zu entdecken. Durch die Integration umfassender Bioaktivitätsassays zielen wir darauf ab, die Rollen dieser NPs bei der Modulation des Darmmikrobioms und der Beeinflussung des menschlichen Wirts zu entschlüsseln. Diese Erkenntnisse könnten die Grundlage für die Entwicklung therapeutischer Ansätze oder probiotischer Strategien darstellen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
