Erforschung der intestinalen Mikroumgebung bei der Checkpoint-Inhibitoren induzierten Kolitis

• Antragstellerin: Elisabeth Orgler-Gasche
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 564447067

Checkpoint-Inhibitoren (CPI) haben die Krebsbehandlung revolutioniert, indem sie Immun-Checkpoints wie CTLA-4 und PD-1/PD-L1 blockieren und so das Immunsystem aktivieren, Krebszellen gezielt zu bekämpfen. Trotz ihrer hohen Wirksamkeit bei bestimmten Krebsarten treten häufig immunvermittelte Nebenwirkungen (irAEs) auf, darunter die CPI-Kolitis, eine schwere Form gastrointestinaler Entzündung, die bis zu 20 % der Patienten betrifft. Dies unterstreicht die zentrale Bedeutung von CTLA-4 und PD-1/PD-L1 für die Aufrechterhaltung des intestinalen Gleichgewichts. Die Wirksamkeit der CPI-Therapie und das Risiko für irAEs hängen stark vom intestinalen Mikrobiom ab, das eine komplexe Wechselwirkung zwischen Immunzellen und Mikrobiota steuert. Ziel dieser Studie ist es, die Mechanismen der intestinalen Immunregulation und die Entstehung der CPI-Kolitis zu untersuchen. Obwohl der genaue Pathomechanismus der CPI-Kolitis unklar ist, deutet die Datenlage auf eine Dysregulation von T-Zellen hin. Gewebsresidente Gedächtnis-T-Zellen (Trm), die als erste Verteidigungslinie in der Schleimhaut wirken, spielen dabei vermutlich eine Schlüsselrolle. Wir nehmen an, dass CTLA-4 und PD-1 essenziell sind, um Trms zu kontrollieren. Ihr Verlust könnte eine massive Expansion von Trms zu zytotoxischen T-Zellen auslösen – ein zentraler Schritt in der Entwicklung der CPI-Kolitis. Zudem vermuten wir, dass die Behandlung mit TNFα-Antikörpern zytotoxische T-Zellen wieder in Trms umwandeln kann, ohne die Anti-Tumor-Immunität zu beeinträchtigen. Ebenso könnte das Mikrobiom durch Interaktionen mit Immunzellen einen proinflammatorischen Zustand in Trms hervorrufen, der deren Expansion bei CPI-Therapie begünstigt. Im Rahmen dieses Projekts untersuchen wir die Veränderungen der immunologischen Mikroumgebung bei CPI-Kolitis (vor Auftreten, bei Symptombeginn und während der Behandlung) anhand von Kolonbiopsien von Melanom-Patienten. Die Biopsien stammen aus drei klinischen Studien, darunter eine randomisierte Untersuchung zu TNFα-Antikörpern versus Kortikosteroiden. Dabei werden Single-cell-Analysen durchgeführt. Um den Einfluss des Mikrobioms zu erforschen, analysieren wir Stuhlproben der Patienten mittels 16S rRNA-Sequenzierung. Die Mikrobiom-Profile werden mit den immunologischen Daten korreliert, um Zusammenhänge zu identifizieren. Dieses Projekt bietet eine einzigartige Möglichkeit, die Regulation der gastrointestinalen Immunantwort zu verstehen. Angesichts des Potenzials der CPI-Therapie ist es entscheidend, deren Limitierungen durch irAEs zu überwinden, um ihre sichere und effektive Anwendung weiter auszubauen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Dr. Michael Dougan, Ph.D.