Molekulare Bewertung und Modellierung der therapieassoziierten Polyposis

• Antragstellerin: Dr. Ann-Cathrine Berking
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 564693616

Ein Teil der Patienten, die eine Therapie aufgrund von Krebs in der Kindheit oder im jungen Erwachsenenalter (CYAC) erhalten haben, entwickelt Jahrzehnte nach erzielter Remission ein bisher unzureichend definiertes Syndrom namens therapieassoziierte Polyposis (TAP). Ziel dieses Projekts ist es, die bislang unbekannten genetischen und epigenetischen Ursachen von TAP zu untersuchen und patientenbasierte Organoide als innovatives Modellsystem zur Untersuchung der molekularen Mechanismen der TAP zu etablieren. Durch Aufklärung ursächlicher Mechanismen soll die Identifizierung von Risikopatienten für eine TAP und somit für Darmkrebs ermöglicht und die Grundlage für die Entwicklung von Früherkennungs- und Präventionsstrategien geschaffen werden. Wir stellen die Hypothese auf, dass Radiatio und/oder Chemotherapie bei Patienten mit CYAC somatische Veränderungen in für TAP prädisponierenden Bereichen des kodierenden oder nichtkodierenden Genoms verursachen. Dies führt zum Verlust der Heterozygotie eines prädispositionierenden Allels, was eine Polypenentwicklung und ein erhöhtes Krebsrisiko zur Folge hat. Zur Überprüfung unserer Hypothese, haben wir die drei folgenden Ziele formuliert: (1) Bestimmung der molekularen Grundlagen von TAP durch Genomsequenzierung: Durch die Genomsequenzierung mittels Long-Read-Technologie mehrerer Adenome und zugehörigem normalen Kolongewebe von mindestens zehn TAP-Patienten werden wir Keimbahnvarianten sowie klonale und subklonale somatische Veränderungen identifizieren. (2) Charakterisierung epigenomischer und transkriptioneller Muster von TAP via Einzelzellanalyse. Zur Definition präkanzeröser Zellzustände und -programme werden wir gepaarte scRNA-seq und scATAC-seq an Adenomen und Normalgewebe durchführen. Durch die Integration von Chromatinzugänglichkeits- und Transkriptom-Daten werden wir Regulatoren neoplasie-spezifischer Zellzustände ermitteln. (3) Entwicklung eines patientenbasierten Organoid-Modells der TAP. Abgeleitet von Adenomen und Normalgewebe von Patienten mit TAP werden wir dreidimensionale Kultursysteme – Organoide - erzeugen. Dieses leistungsfähige System wird detaillierte Analysen der Genregulation ermöglichen und ein valides Modell für funktionelle Studien (z. B. Manipulation von Regulatoren der Zelldifferenzierung) bieten. Der Projektvorschlag ist von hoher Relevanz, da er eine wesentliche Lücke in unserem Verständnis langfristiger Krebstherapiefolgen auf den Gastrointestinaltrakt schließt. Der Einsatz modernster genomischer, epigenomischer und organoid-basierter Methoden wird ein umfassendes Verständnis der TAP und generell von Polyposis-Syndromen unklarer genetischer Ätiologie bieten. Die zu erwartenden Ergebnisse werden nicht nur die frühzeitige Identifizierung von Risikopatienten ermöglichen, sondern auch eine Grundlage für umfassendere Erkenntnisse über therapiebedingte bösartige Erkrankungen schaffen und damit potenziell die klinische Versorgung von Krebsüberlebenden weltweit verbessern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Nilay Sethi, Ph.D.