CCM3 Knockout- und Wildtypzellen im Dialog: Analyse und Modulation tumorähnlicher Mechanismen der zerebralen Kavernomatose in vaskulären Mosaikorganoid-Modellen

• Antragsteller: Dr. Robin Alexander Pilz
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 564694454

Zerebrale kavernöse Malformationen (CCMs) sind erbliche Gefäßfehlbildungen im Gehirn oder Rückenmark, welche durch Blutungen zu erheblichen neurologischen Komplikationen führen können. Neuere Studien zeigen, dass neben einer ausgeprägten endothelialen Dysfunktion auch "tumorähnliche" Mechanismen an der Entstehung der vaskulären Läsionen beteiligt sind. So konnte beispielsweise beobachtet werden, dass CCM3-defiziente Zellen in direktem Kontakt mit Wildtypzellen abnormal proliferieren. Dieses Verhalten ist auch deshalb interessant, weil in CCM-Läsionen ein Mosaik aus CCM-defizienten Zellen und Zellen mit erhaltener CCM-Expression vorliegt. Wie diese Zellen dabei auf molekularer und funktionaler Ebene miteinander kommunizieren und interagieren, ist jedoch kaum verstanden und soll daher in diesem Projektvorhaben näher adressiert werden. Dabei wird durch die Etablierung und Nutzung von dreidimensionalen vaskulären Mosaikorganoid-Modellen ein methodisch innovativer Ansatz verfolgt, mit dem die in vivo-Situation möglichst gut abgebildet wird. Die Verbindung von High-Content Imaging-Analysen und Einzelzell-RNA-Sequenzierungen ermöglicht hierbei neue Einblicke in die tumorähnliche Proliferation CCM3-defizienter Zellen und die Zell-Zell-Interaktionen zwischen Knockout- und Wildtyppopulationen. Um die Rolle von Signalwegen in diesem Kontext besser zu verstehen, ist es zudem Ziel, CCM3-defiziente Endothelzellen im Mosaikorganoid-System gezielt mit der CRISPR-Interferenz-Technologie genetisch zu manipulieren. Basierend auf Vorarbeiten soll hiermit weiter aufgeklärt werden, ob durch eine Blockierung des TGFBR1-vermittelten Signalwegs die gestörten zellulären Prozesse unterdrückt werden können. Insgesamt birgt das Projekt somit ein großes Potential für ein besseres Verständnis der CCM-Pathogenese und die Identifizierung möglicher neuer Therapieansätze.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen