Maßgeschneiderte Gentherapie zur Generierung leberschützender Designer-NK-Zellen als zielgerichtete Mikropharmazie

• Antragsteller: Professor Dr. Michael A. Morgan; Professor Dr. Axel Schambach
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 564806462

Zielgerichtete Zelltherapien können eingesetzt werden, um medizinische Herausforderungen zu bewältigen, wie z.B. die Verbesserung von Lebertransplantationen. Eine der wichtigsten Probleme bei Lebertransplantationen ist die Leberfibrose, die als fortschreitende Erkrankung durch überschüssige extrazelluläre Matrixproteine gekennzeichnet ist. Ein Hauptfaktor, der die pathologischen Prozesse der Leberfibrose steuert, ist die Aktivierung von hepatischen Stellatzellen (HSCs) als Reaktion auf eine entzündungsfördernde Mikroumgebung der Leber. Hier treibt die Hochregulierung des Fibroblasten-Aktivierungsproteins (FAP) auf aktivierten HSCs die Fibrose voran, und FAP-positive HSCs dienen als vielversprechende therapeutische Angriffspunkte. Unser Ziel ist es, Designer-NK-Zellen zu entwickeln, die in der Lage sind, in die Leber zu migrieren und schützende & regenerative maßgeschneiderte Therapeutika direkt lokal in der Leber abzugeben, z. B. als lebende Mikroapotheke. Um die Designer-NK-Zellen in die Leber zu leiten, werden die NK-Zellen so verändert, dass sie Chemokinrezeptoren und Transkriptionsfaktoren exprimieren, von denen bekannt ist, dass sie von in der Leber-ansässigen NK-Zellen exprimiert werden. Es werden Designer-NK-Zellen entwickelt, die auf lokale Mikroumgebung, einschließlich Gefahren-, Entzündungssignale und Fibrose, reagieren. Darüber hinaus werden wir immunmodulatorische, regenerative und anti-fibrotische Faktoren exprimieren, um die Gesundheit der transplantierten Leber und/oder Leberzellen zu verbessern oder zu schützen. Unsere Leithypothese ist, dass die Prinzipien der Präzisionsgentherapie genutzt werden können, um transplantierbare Designer-NK-Zellen zu erzeugen, die die Toleranz und das Überleben von Leberorgantransplantaten fördern. Designer-NK-Zellen unterstützen die Organregeneration durch gezielte Abgabe von induzierbaren Zytokinen, Gefahrensignal-Scavengers, Wachstumsfaktoren und gesunden gewebeunterstützenden sekretierbaren miRNAs. Die Verwendung unserer etablierten induzierbaren Systeme, die auf Vektoren basieren, die wir für TRUCKs („T cells redirected for antigen-unrestricted cytokine-initiated killing“) in unserem Labor entwickelt haben, wurde mit einem chimären Antigenrezeptor, der FAP-positive Zellen erkennt, gekoppelt. Die induzierbare und gezielte Abgabe von Schutzstrategien wird in 2D- und 3D-Hepatozytenmodellen und bei Transplantationen in ex vivo perfundierten Lebern und in geeigneten Tiermodellen verfolgt, um die zielgerichtete Wirkung und Regenerationsfähigkeit unseres Ansatzes zu erforschen. Das langfristige Ziel dieses Projekts besteht darin, maßgeschneiderte Immunzellen zu entwickeln, die zur Verbesserung der Lebertransplantation eingesetzt werden können, indem regenerative, anti-fibrotische und entzündungshemmende Signale zur Verbesserung der Organgesundheit genutzt werden. Die in diesem Projekt verwendeten und entwickelten Prinzipien können auf andere Organe ausgeweitet und translational nutzbar gemacht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen