Cathepsin D: "Moonlighting" eines Proteins als pathologischer Mechanismus in der mit COPD assoziierten pulmonalen Hypertonie

• Antragstellerin: Marija Gredic, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie ; Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 564838617

Die Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine unheilbare Erkrankung mit steigender Prävalenz und der dritthäufigsten Todesursache weltweit. Neben Atemwegsproblemen zeigen die meisten COPD-Patienten auch pulmonale vaskuläre Abnormalitäten und pulmonale Hypertonie (PH). Selbst eine geringfügige bis moderate Erhöhung des pulmonalen arteriellen Drucks (PAP) ist mit einer erhöhten Mortalität verbunden. Neue Erkenntnisse zeigen, dass pulmonale vaskuläre Veränderungen möglicherweise der Entwicklung von Emphysem vorausgehen und zu dessen Fortschreiten beitragen können. Kürzlich haben wir gezeigt, dass der Informationsaustausch zwischen interstitiellen Makrophagen und benachbarten glatten Muskelzellen der Lungenarterien (PASMCs) die Remodellierung des Lungenblutgefäßes bei COPD vorantreibt. Diese Ereignisse sind größtenteils unabhängig von Hypoxie und werden durch eine rauchspezifische Signalkaskade vermittelt, deren vollständige Charakterisierung noch aussteht. Cathepsin D (Cts-D) ist ein weit verbreitetes lysosomales aspartisches Proteaseenzym, das in Makrophagen reichlich vorhanden ist. In einigen pathologischen Zuständen wie Krebs wird dieses Enzym in seiner inaktiven Form in die extrazelluläre Umgebung ausgeschüttet, wo es die Proliferation von Krebszellen und Stromafibroblasten auslösen kann. Unsere vorläufigen Daten zeigen eine starke Hochregulierung von Cts-D in umgebauten Lungenblutgefäßen bei rauchexponierten Mäusen und COPD-Patienten, während Mäuse, die chronischer Hypoxie ausgesetzt waren, keine vergleichbare Regulation aufweisen. In vitro geht die Kultur von PASMCs und Makrophagen, was die Proliferation von PASMCs fördert, mit der Sekretion von Cts-D ins Medium einher. Zusätzlich führt die Zugabe von Pro-Cts-D zu einer verstärkten PASMC-Proliferation, während der Knockout des Proteins den gegenteiligen Effekt hat. Die Anwesenheit von Cts-D im PASMC-Kulturmedium aktiviert ERK-1/2, eine Kinase, die zuvor an der förderlichen Interaktion mit benachbarten Makrophagen und der daraus resultierenden Remodellierung des Lungenkreislaufs beteiligt war. Basierend auf diesen Ergebnissen möchten wir den genauen zellulären Mechanismus entschlüsseln, durch den Cts-D die Proliferation von PASMCs verstärkt. Außerdem planen wir in vivo die Relevanz dieses Signalwegs für die Entwicklung und Umkehrung der durch Zigarettenrauch induzierten PH in Mäusen zu testen, indem wir zelltypspezifische CtsD-Knockout und CtsD-neutralisierende Antikörper verwenden. Schließlich möchten wir die Ergebnisse aus Tierversuchen an menschlichem Material validieren und die zirkulierenden Cts-D-Werte als möglichen Biomarker für die Schwere der COPD-PH bewerten. Unser Hauptziel ist es, die Signalwege der Makrophagen-induzierten Proliferation von PASMCs zu identifizieren und die potenzielle Rolle von Cts-D in diesem Prozess zu untersuchen, um Therapien zu entwickeln, die das Fortschreiten der COPD-PH stoppen und die bestehende Erkrankung umkehren können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen