Untersuchung des Einflusses unterschiedlicher Wachstumsmuster von kolorektalen Lebermetastasen auf Makrophagenrezeptoren und Makrophagenaktivierung

• Antragsteller: Dr. Karl Knipper
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 564937880

Das Überleben von Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen ist trotz der Einführung mehrerer Therapiemöglichkeiten kurz. Durch die Einführung von Immuncheckpointinhibitoren konnten erhebliche Fortschritte in der Krebstherapie vieler Tumorentitäten erlangt werden. Während sich ebendiese Inhibitoren auf das Zusammenspiel mit T-Lymphozyten fokusieren, sind Therapiemöglichkeiten, die ihren Wirkmechanismus in der Beeinflussung der Makrophagenaktivierung haben, weitestgehend unerforscht. Vorarbeiten haben gezeigt, dass kolorektale Lebermetastasen in unterschiedlichen Wachstumsmustern wachsen. Diese unterschiedlichen Wachstumsmuster unterscheiden sich nicht nur in der Prognose und Angiogenese, sondern auch in der Verteilung von residenten und nicht-residenten Makrophagen. Des Weiteren sind vermehrt Gene, die mit Entzündung assoziiert sind, im desmoplastischen Wachstumsmuster überexprimiert. Im ersetzenden Wachstumsmuster (replacement) sind dagegen Gene überexprimiert, die mit der Zellproliferation assoziiert sind. Primäres Ziel dieses Projektes ist es, - abhängig von unterschiedlichen Wachstumsmustern - Rezeptoren zu identifizieren, die für die Aktivierung von Makrophagen und der darauffolgenden Differenzierung in einen protumoralen Phänotyp verantwortlich sind. Die Hemmung dieser Rezeptoren könnte potentiell die Tumorzellproliferation, das Wachstumsmuster oder die Aktivierung von Fibroblasten oder T-Zellen beeinflussen. Sekundäres Ziel des Projektes ist die allgemeine Charakterisierung der Makrophagenaktivierung in kolorektalen Lebermetastasen abhängig von unterschiedlichen Wachstumsmustern. Hierzu sollen zunächst potentielle Rezeptoren mithilfe der Untersuchung von menschlichen Lebermetastasen mit räumlicher, Einzellzelltranskriptomik identifiziert werden. Darauffolgend soll der Einfluss von bis zu 30 Rezeptoren gleichzeitig auf die Makrophagenaktivierung in-vivo im Mausmodell untersucht werden. Die hier als relevant identifizierten Rezeptoren sollen dann in Mäusen inhibiert werden und der Einfluss auf das Tumorwachstum, das Wachstumsmuster sowie das Tumormicroenvironment untersucht werden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Belgien
• Gastgeberinnen / Gastgeber: Professor Martin Guilliams, Ph.D.; Professorin Dr. Sabine Tejpar