Theorie der Phasentrennung und Aggregation reguliert durch Chaperone

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Weber
• Fachliche Zuordnung: Biophysik ; Statistische Physik, Nichtlineare Dynamik, Komplexe Systeme, Weiche und fluide Materie, Biologische Physik
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545039200

Viele zur Aggregation neigende Proteine können sich in lebenden Zellen und rekonstituierten in-vitro Systemen sich in Phasen unterschiedlicher Proteinkonzentration auftrennen. Es wurde gezeigt, dass spezialisierte Proteine, die Teil der Maschinerie zur Qualitätskontrolle von Proteinen sind, so genannte Chaperone, die Aggregation von Proteinen oder molekulare Vorläuferübergänge, wie z. B. die Fehlfaltung, hemmen können. Interessanterweise wirken solche Chaperone als Komplexe und weisen zwei Interaktionsmodi mit Proteinen auf: Chaperone binden passiv (Holdase) oder hydrolysieren ATP zur Bindung und Freisetzung (Foldase). Kürzlich haben wir anhand eine theoretischen Models gezeigt, dass die Kopplung zwischen Phasentrennung und Aggregation von Makromolekülen zu ungewöhnlichen Größenverteilungen von Aggregaten in jeder Phase und einem Übergang zu einer Gelphase mit festkörperähnlichen Eigenschaften führt. Es fehlt jedoch ein theoretischer Rahmen, der beschreibt, wie Chaperone und Chaperonkomplexe die Proteinaggregation bei der Phasentrennung von Proteinen beeinträchtigen. Die nicht verdünnten Bedingungen, die Auswirkungen der ATP-Hydrolyse von Chaperonen und die heterogenen Umgebungen (Konzentrationsgradienten, Grenzflächeneffekte) definieren eine anspruchsvolle und hochrelevante theoretische Fragestellung an der Schnittstelle zur Biologie. Dieser Antrag füllt diese Lücke, indem er theoretische Ansätze dazu entwickelt, wie die Potenz und Wirksamkeit von Chaperonen mit der Phasentrennung und Aggregation von Proteinen zusammenhängen. Diese theoretischen Ansätze werden in enger Zusammenarbeit mit experimentellen Gruppen innerhalb des FOR-Konsortiums abgeleitet und angewendet.Quantitative Vergleiche von Konzentrationsfeldern in Raum und Zeit mit experimentellen Daten, die aus Messungen mittels Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (FRET) und konfokaler Bildgebung gewonnen wurden, werden es uns ermöglichen, die kinetischen und thermodynamischen Parameter der experimentellen Systeme zu quantifizieren und damit den Weg zur Entschlüsselung der molekularen Mechanismen zu ebnen, wie Chaperone die Phasentrennung von Aggregaten regulieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5872: Chaperon-vermittelte Regulation von krankheitsverursachenden amyloiden Proteinkonformationen in biomolekularen Kondensaten