Detailseite
Projekt
Die Rolle molekularer Chaperone bei der Gestaltung der Assemblierungslandschaft von TDP-43
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Simon Alberti; Julia Mahamid, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Biochemie
Biophysik
Zellbiologie
Biophysik
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545039200
Die zytosolische Aggregation des nukleären Proteins TDP-43 ist mit zahlreichen neurodegenerativen Erkrankungen verbunden. Wir haben kürzlich gezeigt, dass für die Aggregation von TDP-43 zwei Ereignisse erforderlich sind: die Konzentration innerhalb von Stressgranulat-Kondensaten und oxidativer Stress. Zusammen induzieren diese Ereignisse eine Entmischung von TDP-43 innerhalb der Kondensate, wodurch eine dynamische, TDP-43-angereicherte Phase entsteht, die die Bildung von Aggregaten mit Merkmalen pathologischer TDP-43-Aggregate fördert, wie deren Konjugation mit Ubiquitin und die Assoziation mit molekularen Chaperonen. Mechanistisch erfordert die Entmischung von TDP-43 das Entfalten seiner RNA-Erkennungsmotiv-(RRM)-Domänen und Wechselwirkungen, die durch die hydrophobe C-terminale Domäne vermittelt werden, aber die molekularen Details und die Abfolge der Ereignisse sind noch nicht gut verstanden. In dieser Studie konzentrieren wir uns darauf, die Mechanismen der pathologischen TDP-43-Aggregation innerhalb von Kondensaten sowie die Rolle molekularer Chaperone bei der Minderung dieses Prozesses zu entschlüsseln. Konkret verfolgen wir folgende Ziele: (1) Untersuchung der konformationellen Veränderungen, die der Assemblierung von TDP-43 in Kondensate und Aggregate zugrunde liegen, (2) Analyse, wie Chaperone die Fehlfaltung und Assemblierung von TDP-43 in vitro modulieren, (3) Untersuchung der Rolle von Kondensaten und Chaperonen bei der Regulierung der Fehlfaltung und Aggregation von TDP-43 in lebenden Zellen. (4) Visualisierung der TDP-43-Aggregation und der Chaperon-Wirkung innerhalb von Kondensaten in lebenden Zellen. Zu diesem Zweck kombinieren wir die Expertise zweier Teams. Das Alberti-Team steht an der Spitze der Forschung zur Rolle aberranter Kondensate bei Krankheiten. Das Mahamid-Team ist weltweit führend in der Kryo-Elektronenmikroskopie und -tomografie von Kondensaten in vitro und in situ. Die beiden Teams werden ihre Kräfte bündeln, um die Rolle biomolekularer Kondensate bei der TDP-43-Aggregation zu untersuchen und herauszufinden, wie Chaperone die Fehlfaltung und Aggregation von TDP-43 modulieren. So schaffen wir eine Grundlage für chaperonbasierte Therapien gegen neurodegenerative Erkrankungen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
