Chaperoning disease-associated tau protein by the JDP/Hsp70 system

• Antragstellerin: Professorin Dr. Rina Rosenzweig
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545039200

Tau ist für die Selbstorganisation und Stabilität von Mikrotubuli unerlässlich. Abweichende posttranslationalen Modifikationen (PTMs), wie etwa Hyperphosphorylierung und Acetylierung, verringern jedoch seine Affinität für Mikrotubuli, was zur Dissoziation und anschließender Aggregation von Tau zu Amyloidfibrillen führt. Solche pathologischen Tau-Aggregate stören neuronale Funktionen und sind ein Kennzeichen für verschiedene Tauopathien, einschließlich der Alzheimer-Krankheit. Außerdem deuten neuste Erkenntnisse darauf hin, dass Tau als intrinsisch-ungeordnetes Protein (IDP) auch flüssigkeitsähnliche Kondensate bilden kann, wobei der Phasenübergang von flüssig zu fest als Anfangsschritt der pathologischen Aggregation vermutet wird. Molekulare Chaperone, insbesondere die der Hsp40-Familie (J-Domänenprotein, JDP), spielen eine entscheidende Rolle bei der Modulation der Tau-Interaktion mit Mikrotubuli, sowie bei der Phasentrennung (PS) und dem Abbau pathologischer Aggregate. Allerdings sind die Mechanismen, durch die die JDP-Chaperone selektiv mit Tau interagieren und dessen Konformationszustände regulieren, noch wenig verstanden. Erschwerend kommt hinzu, dass die bekannten Chaperon-Bindestellen von Tau innerhalb der hydrophoben Mikrotubuli-bindenden Wiederholungsregionen (MTBRs) liegen. Diese sind zwar im monomerischen Tau zugänglich, jedoch nicht während der Phasentrennung oder bei der Bildung von Fibrillen. Wir gehen davon aus, dass bestimmte JDPs die Konformation von Tau regulieren können, indem sie mit alternativen Bindestellen außerhalb der MTBRs interagieren, beispielsweise mit den N- und C-terminalen Regionen, die während der Phasentrennung sowie Aggregation exponiert bleiben. Unser Ziel ist es, diese JDP-Tau-Wechselwirkungen einschließlich ihrer regulatorischen Auswirkungen auf die funktionellen und pathologischen Zustände von Tau aufzuklären, indem wir modernste NMR-Spektroskopie mit biochemischen und biophysikalischen Techniken kombinieren. Darüber hinaus werden wir untersuchen, inwiefern sich diese Interaktionen innerhalb der sechs wichtigsten im Gehirn exprimierten Tau-Isoformen unterscheiden und wieweit diese Wechselwirkungen durch PTMs sowie krankheitsassoziierte Mutationen beeinflusst werden, besonders im Hinblick auf Isoformen, denen die wichtigsten Chaperon-Bindungsregionen fehlen. Im Allgemeinen werden unsere Ergebnisse nicht nur neue Einblicke in die Funktionen von JDP-Chaperonen bezüglich deren Einfluss auf verschiedene Tau-Konformationen liefern, sondern können auch den Grundstein für die Entwicklung gezielter therapeutischer Strategien zur Modulation dieser Interaktionen legen und damit möglicherweise die verheerenden Auswirkungen von Tau-Pathologien verhindern oder vielleicht sogar umkehren.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5872: Chaperon-vermittelte Regulation von krankheitsverursachenden amyloiden Proteinkonformationen in biomolekularen Kondensaten
• Internationaler Bezug: Israel