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Projekt
Regulation der Tau-Phasentrennung und -Strain-Bildung durch das Hsp90-Chaperon-System
Antragsteller
Professor Dr. Markus Zweckstetter
Fachliche Zuordnung
Strukturbiologie
Biophysik
Biophysik
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545039200
Mehr als 30 neurodegenerative Erkrankungen, darunter die Alzheimer-Krankheit, werden mit der pathologischen Ablagerung des intrinsisch ungeordneten Proteins Tau in Verbindung gebracht. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Tau eine Phasentrennung durchlaufen und in Zellen Kondensate bilden oder sich in solche aufteilen kann. Diese Kondensate können einen Phasenübergang von flüssig zu fest durchlaufen, wodurch sie zu Amyloidfibrillen reifen und zur Pathologie der Alzheimer-Krankheit beitragen. Zur Unterstützung dieser Hypothese haben wir kürzlich gezeigt, dass die Phosphorylierung durch GSK3ß, nicht aber durch verschiedene andere Kinasen, die Aggregation von Tau in voller Länge fördert und die Phasentrennung in gelartige Kondensate verstärkt. Mit Hilfe der Kryoelektronenmikroskopie konnten wir außerdem zeigen, dass die Fibrillen, die aus Kondensaten von GSK3ß-phosphoryliertem Tau entstehen, eine Faltung aufweisen, die mit der von gepaarten helikalen Filamenten vergleichbar ist, die aus den Gehirnen von Alzheimer-Patienten isoliert wurden. Darüber hinaus haben wir in einer anderen Studie gezeigt, dass das molekulare Chaperon FKBP12 eine wichtige Rolle bei der Modulation der Tau-Aggregation und Neurotoxizität spielt und die Struktur der Tau-Fibrillen verändert, die sich bilden, wenn das Chaperon vorhanden ist, während Tau aggregiert. In weiteren Studien konnten wir zeigen, dass HSP90 allein und im Komplex mit seinen Co-Chaperonen unmodifiziertes monomeres Tau, nicht aber phosphoryliertes Tau bindet und dessen Aggregation modifiziert, indem es molekulare Komplexe bildet, die von uns durch eine Kombination aus NMR-Spektroskopie, Massenspektrometrie und Molecular Modelling strukturell charakterisiert wurden. Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse wollen wir in dem vorgeschlagenen Projekt die molekularen Mechanismen untersuchen, durch die Hsp90 und seine Co-Chaperone die Kondensation von unmodifiziertem und posttranslational modifiziertem Tau, die Kondensatalterung dieser Tau-Spezies in Richtung Aggregation und die Bildung von Tau-Fibrillen beeinflussen, die bei verschiedenen Tauopathien beobachtet werden. Wir schlagen vor, Kondensationsassays, NMR-Spektroskopie, Massenspektrometrie, hochauflösende Kryo-Elektronenmikroskopie und molekulare Modellierung zu integrieren, um ein umfassendes Modell zu erstellen, wie Hsp90 und seine Co-Chaperone die Kondensation und Aggregation von Tau regulieren. Das vorgeschlagene Projekt soll somit wichtige Einblicke in Tau-bedingte pathologische Prozesse liefern und potenzielle Ziele für therapeutische Eingriffe bei neurodegenerativen Erkrankungen identifizieren.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
