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Projekt
HTT exon-1 Fehlfaltung und Assemblierung während des Kondensationsprozesses unter dem Einfluss molekularer Chaperone
Antragsteller
Professor Dr. Simon Ebbinghaus
Fachliche Zuordnung
Biochemie
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545039200
Die fehlerhafte Faltung, Kondensation und Aggregation des Huntingtin-Proteins (HTT) wird durch eine Erweiterung des PolyQ-Trakts im HTT-Exon-1 begünstigt. In vitro und in vivo wurden verschiedene Strukturen von HTT-Exon-1 identifiziert, darunter fehlerhaft gefaltete Monomere, Oligomere, Fibrillen und Kondensate. Unser Verständnis der Bildung und Umwandlung dieser Proteinarten sowie ihrer möglichen Toxizität ist jedoch begrenzt. Darüber hinaus ist weitgehend unklar, wie zelluläre Faktoren wie molekulare Chaperone diese Proteinarten beeinflussen, was wiederum die Entwicklung neuer therapeutischer Interventionen bei PolyQ-Expansionskrankheiten verhindert. In diesem Antrag konzentrieren wir uns auf Kondensate als Zwischenzustände auf dem Weg zu pathologischen Aggregaten. Wir werden die fehlerhafte Faltung und Assoziation der HTT-Exon-1 Monomere untersuchen und wie diese molekularen Ereignisse die Kondensation und die Bildung von fibrillären Strukturen fördern. Mit den gewonnenen Erkenntnissen werden wir analysieren, wie Chaperone die fehlerhafte Faltung und Assoziation des HTT-Exon-1 beeinflussen und wie sie mit HTT-Exon-1-Kondensaten interagieren. Wir werden spezifische Fachkenntnisse und Techniken (z. B. Fast Relaxation Imaging) in die Forschungsgruppe einbringen, die es uns ermöglichen, die zugrunde liegende Kinetik dieser molekularen Prozesse in lebenden Zellen zu analysieren. Die gemeinsame Arbeit im Rahmen der Forschungsgruppe wird komplementäre in vitro, in vivo- und in silico-Studien umfassen und ein tiefgreifendes mechanistisches Verständnis der Rolle von Chaperonen und Kondensaten bei Proteinfehlfaltungskrankheiten liefern.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
