Reprogrammierung des Stoffechsels von Mikroglia zur Linderung von Netzhautdegenerationen

• Antragsteller: Dr. Thomas Winogrodzki
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 565593203

Retinitis pigmentosa (RP) ist eine der Hauptursachen für fortschreitenden Sehverlust und bietet bisher kaum Behandlungsmöglichkeiten. Gentherapien gelten zwar als vielversprechend, jedoch sind momentane Ansätze auf bestimmte Mutationen beschränkt, schließen Patienten mit komplexen oder unbekannten genetischen Ursachen aus und führen häufig zu Entzündungsreaktionen. Daher besteht ein dringender Bedarf an breiter anwendbaren Behandlungen, die auf sich überlappende Krankheitsmechanismen abzielen. Dieser Antrag baut auf der Hypothese auf, dass die Stoffwechselreprogrammierung von Mikroglia durch Pgc1α-Überexpression retinale Degenerationen lindern kann, indem es Entzündungsprozesse unterdrückt. WP1 wird zur Feststellung des therapeutischen Potentials den Einfluss der Mikroglia-spezifischen Pgc1α-Überexpression auf die Netzhautstruktur, -funktion, und -entzündung in einem translational relevanterem RP-Mausmodell untersuchen. Mit einer neuartigen Methode zur Kultivierung von Netzhautzellen sollen in WP2 zudem Unterschiede im Immunometabolismus von Pgc1α-überexprimierenden und Kontroll-Mikroglia untersucht werden. Dabei werden Echtzeit-Stoffwechsel-Analysen, stabiles Isotopen-Tracking und Zytokin-Quantifizierungen eingesetzt. Das Projekt gehört zu den ersten, die die mutationsunabhängige Stoffwechselreprogrammierung von Mikroglia als Strategie zur Verlangsamung der Netzhautdegeneration untersucht. Im Gegensatz zu derzeitigen Gentherapien zielt dieser Ansatz auf überlappende Mechanismen vererbter und altersbedingter Netzhauterkrankungen ab. Erste Daten weisen darauf hin, dass die Pgc1α-Überexpression in Mikroglia die Glykolyseabhängigkeit durch Steigerung mitochondrialer Aktivität reduziert und einen antiinflammatorischen Phänotyp in primären Mikrogliakulturen fördert. Gleichzeitig wurden Hinweise auf eine verringerte Photorezeptorendegeneration in einem Mausmodell für RP gefunden. Dieses Projekt zielt also darauf ab, die Mikroglia-spezifische Stoffwechselreprogrammierung als neuartige, breit anwendbare therapeutische Option für netzhaut- und allgemein neurodegenerative Erkrankungen zu etablieren. Mit diesem Antrag verfolge ich zudem mein persönliches Forschungsziel, einen Beitrag zur Bewältigung bedeutender gesellschaftlicher Herausforderungen zu leisten. Dies trifft im Hinblick einer älterwerdenden Gesellschaft besonders auf zunehmende Netzhautdegenerationen wie RP zu. Dieses Forschungsstipendium wird die benötigte Expertise in der Gentherapie und Stoffwechselreprogrammierung in einem translationalen Kontext weiter ausbauen. Durch Prof. Tsangs Mentoring werde ich dabei wertvolle Fortschrittsrückmeldungen erhalten, relevante Fähigkeiten für die ophthalmologische Forschung entwickeln und zudem von zahlreichen Workshops und professionellen Netzwerken der Columbia University profitieren. Dies wird mich darauf vorbereiten, als unabhängiger Wissenschaftler zur Entwicklung neuartiger Therapien für Netzhaut- und neurodegenerative Erkrankungen beizutragen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Stephen H. Tsang, Ph.D.